Д243А. Мутации гена ABCB4: влияние на функцию белка и связь с заболеваниями печени

Как миссенс-мутации в гене ABCB4 влияют на работу транспортера липидов. Какие патологии печени могут быть вызваны нарушением функции ABCB4. Каковы молекулярные механизмы влияния мутаций на структуру и активность белка ABCB4. Как выявленные мутации связаны с риском развития холестаза и рака печени.

Роль белка ABCB4 в физиологии печени

Белок ABCB4 (также известный как MDR3) играет ключевую роль в нормальной работе печени и образовании желчи. Этот белок относится к семейству ABC-транспортеров и выполняет функцию флоппазы фосфатидилхолина на канальцевой мембране гепатоцитов. ABCB4 переносит молекулы фосфатидилхолина из внутреннего слоя мембраны во внешний, откуда они экстрагируются солями желчных кислот в желчные канальцы.

Основные функции ABCB4 в печени:

• Секреция фосфолипидов в желчь
• Формирование смешанных мицелл с солями желчных кислот
• Защита клеток желчных протоков от повреждающего действия желчных кислот
• Поддержание нормального состава желчи

Нарушение работы ABCB4 приводит к снижению содержания фосфолипидов в желчи, что делает ее более литогенной и повреждающей для клеток желчных протоков. Это может вызывать различные патологические состояния, от легкого холестаза до тяжелых заболеваний печени.

Исследованные миссенс-мутации ABCB4

В данном исследовании были изучены 6 миссенс-мутаций гена ABCB4, ранее обнаруженных у пациентов с воспалительными заболеваниями печени или гепатоцеллюлярной карциномой:

• D243A
• K435T
• G535D
• I490T
• R545C
• S978P

Эти мутации приводят к замене одной аминокислоты на другую в различных участках белковой молекулы ABCB4. Целью исследования было выяснить, как данные мутации влияют на структуру, локализацию и функциональную активность белка ABCB4.

Методы исследования мутантных форм ABCB4

Для изучения влияния мутаций на свойства белка ABCB4 были использованы следующие методы:

1. Экспрессия мутантных форм ABCB4 в клетках HEK293T
2. Вестерн-блоттинг для оценки уровня экспрессии белка
3. Конфокальная микроскопия для определения внутриклеточной локализации
4. Анализ гликозилирования белка
5. Измерение активности флоппазы по переносу меченого фосфатидилхолина
6. Молекулярное моделирование структуры мутантных белков

Эксперименты проводились как в присутствии, так и в отсутствие белков ATP8B1/CDC50, которые способствуют правильной локализации ABCB4 на мембране. Это позволило оценить влияние мутаций на взаимодействие ABCB4 с другими белками.

Влияние мутаций на экспрессию и локализацию ABCB4

Исследование показало, что все изученные мутации в той или иной степени нарушают нормальную экспрессию и локализацию белка ABCB4:

• Мутации I490T, R545C и S978P значительно снижали общий уровень экспрессии белка по сравнению с диким типом
• Мутации D243A и K435T не влияли на общий уровень экспрессии, но нарушали правильную локализацию белка на мембране
• Мутация G535D умеренно снижала экспрессию и нарушала локализацию

Конфокальная микроскопия показала, что мутантные формы I490T, R545C и S978P в основном задерживаются во внутриклеточных компартментах и не достигают плазматической мембраны. Это указывает на нарушение фолдинга или транспорта белка.

Нарушение активности флоппазы у мутантных форм ABCB4

Ключевой функцией ABCB4 является перенос фосфатидилхолина через мембрану (флоппазная активность). Измерение этой активности показало:

• Мутации I490T, R545C и S978P практически полностью подавляли флоппазную активность (менее 10% от дикого типа)
• Мутации D243A и K435T снижали активность примерно на 50%
• Мутация G535D умеренно снижала активность (до 70% от нормы)

Таким образом, все изученные мутации в той или иной степени нарушают основную функцию белка ABCB4 по переносу фосфатидилхолина в желчь. Это объясняет их патогенное действие и связь с заболеваниями печени.

Молекулярные механизмы влияния мутаций на структуру ABCB4

Для понимания механизмов влияния мутаций на структуру и функцию ABCB4 было проведено молекулярное моделирование:

• D243A расположена в трансмембранном домене и может нарушать конформационные изменения при транспортном цикле
• K435T находится в АТФ-связывающем кармане и влияет на гидролиз АТФ
• G535D расположена в сигнатурном мотиве ABC и может нарушать димеризацию нуклеотид-связывающих доменов
• I490T и R545C находятся в α-спиральном субдомене и могут влиять на стабильность белка
• S978P расположена в цитоплазматической петле и может нарушать взаимодействие между доменами

Эти структурные изменения объясняют наблюдаемые функциональные нарушения мутантных форм ABCB4 и их патогенный эффект.

Связь мутаций ABCB4 с заболеваниями печени

Исследованные мутации ABCB4 были ранее обнаружены у пациентов с различными заболеваниями печени:

• Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа (PFIC3)
• Внутрипеченочный холестаз беременных
• Низкофосфолипидный синдром
• Хронический гепатит неясной этиологии
• Гепатоцеллюлярная карцинома

Выявленные в данном исследовании нарушения функции ABCB4 подтверждают патогенную роль этих мутаций в развитии указанных заболеваний. Снижение секреции фосфолипидов в желчь приводит к повышению литогенности желчи, повреждению желчных протоков и развитию холестаза.

Потенциальные терапевтические подходы

Понимание молекулярных механизмов влияния мутаций на функцию ABCB4 открывает возможности для разработки новых методов лечения:

• Использование химических шаперонов для коррекции фолдинга мутантных белков
• Применение агонистов ядерных рецепторов для повышения экспрессии ABCB4
• Разработка специфических активаторов АТФазной активности ABCB4
• Генная терапия для восстановления нормальной функции ABCB4

В исследовании было показано, что обработка клеток циклоспорином А частично восстанавливала экспрессию и локализацию некоторых мутантных форм ABCB4. Это указывает на перспективность применения химических шаперонов для лечения заболеваний, связанных с мутациями ABCB4.

Значение исследования для клинической практики

Результаты данного исследования имеют важное значение для клинической практики:

1. Подтверждают патогенность ранее выявленных мутаций ABCB4
2. Объясняют молекулярные механизмы развития заболеваний печени при мутациях ABCB4
3. Обосновывают необходимость генетического тестирования при холестатических заболеваниях печени
4. Позволяют прогнозировать тяжесть течения заболевания в зависимости от типа мутации
5. Открывают возможности для разработки таргетной терапии

Генетическое тестирование на мутации ABCB4 может быть рекомендовано пациентам с холестазом неясной этиологии, особенно при наличии семейного анамнеза заболеваний печени.

Ограничения исследования и перспективы дальнейшего изучения

Несмотря на важные результаты, данное исследование имеет ряд ограничений:

• Изучены только 6 миссенс-мутаций из большого числа известных вариантов ABCB4
• Эксперименты проводились на культуре клеток, а не на животных моделях
• Не исследовано влияние мутаций на взаимодействие ABCB4 с другими белками
• Не изучены возможные компенсаторные механизмы in vivo

Перспективными направлениями дальнейших исследований являются:

1. Изучение других типов мутаций ABCB4 (нонсенс, сплайсинговые, делеции/инсерции)
2. Создание трансгенных животных моделей с мутациями ABCB4
3. Исследование влияния мутаций на протеом и липидом клеток печени
4. Поиск и тестирование потенциальных терапевтических агентов
5. Изучение взаимодействия ABCB4 с другими белками желчеобразования

Эти исследования помогут лучше понять патогенез заболеваний, связанных с дисфункцией ABCB4, и разработать эффективные методы их лечения.

Диод Д243 — DataSheet

Перейти к содержимому

Корпус диода Д243

Описание

Диоды кремниевые, диффузионные. Предназначены для преобразования переменного напряжения частотой до 1,1 кГц. Выпускаются
в металлостеклянном корпусе с жесткими выводами. Тип диода и схема соединения электродов с выводами приводятся на корпусе.
Масса диода с комплектующими деталями не более 18 г.

Пои креплении диодов усилие затяжки должно быть не более 1,96 Н·м (0,2 кгс·м). При этом запрещается прилагать к изолированному выводу усилие, превышающее 9,8 Н (1 кгс), так как это может привести к нарушению целостности стеклянного изолятора.

Размеры радиатора (теплоотвода) рассчитываются из условия, что диод является точечным источником теплоты, рассеивающим мощность 2U_пр.срI_пр.ср.

При последовательном соединении диодов рекомендуется применять диоды одного типа и шунтировать каждый резистором сопротивлением 10…15 кОм на каждые 100 В амплитуды обратного напряжения.

 

Характеристики диода Д243

Параметр	Обозначение	Маркировка	Значение	Ед. изм.
Аналог		Д243	1N2248
		Д243Б	1N1061
Максимальное постоянное обратное напряжение.	Uo6p max, Uo6p и max	Д243	200	В
		Д243А	200
		Д243Б	200
Максимальный постоянный прямой ток.	Iпp max, Iпp ср max, I*пp и max	Д243	10	А
		Д243А	10
		Д243Б	5
Максимальная рабочая частота диода	fд max	Д243	1. 1	кГц
		Д243А	1.1
		Д243Б	1.1
Постоянное прямое напряжение	Uпр не более (при Iпр, мА)	Д243	1.25 (10 А)	В
		Д243А	1 (10 А)
		Д243Б	1.5 (5 А)
Постоянный обратный ток	Iобр не более (при Uобр, В)	Д243	3000 (200)	мкА
		Д243А	3000 (200)
		Д243Б	3000 (200)
Время обратного восстановления — время переключения диода с заданного прямого тока на заданное обратное напряжение от момента прохождения тока через нулевое значение до момента достижения обратным током заданного значения	tвос, обр	Д243	—	мкс
		Д243А	—
		Д243Б	—
Общая емкость	Сд (при Uобр, В)	Д243	—	пФ
		Д243А	—
		Д243Б	—

Описание значений со звездочками(*) смотрите в буквенных обозначениях параметров диодов.

 

Зависимость допустимого прямого тока от температуры

Зависимость среднего прямого тока от частоты

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Диоды Д243А — ООО «ЯРОСТАНМАШ»

 

   Диоды кремниевые, диффузионные. Предназначены для преобразования переменного напряжения частотой до 1.1кГц. Выпускаются в металлостеклянном корпусе с жесткими выводами. Тип диода и схема соединения электродов с выводами приводится на корпусе.

   Масса диода с комплектующими деталями не более 18 г.

   Электрические параметры

Параметр	Мин.	Тип.	Макс.	Единицы	Условия
Среднее прямое напряжение	—	—	1	В	IПР. СР = IПР.СР.МАКС, ТК = -60…+75°С
	—	—	1	В	IПР.СР = IПР.СР.МАКС, ТК = +130°С
Средний обратный ток	—	—	3	мА	UОБР.И = UОБР.И.МАКС, f = 50Гц

   Предельные эксплуатационные параметры

Параметр	Мин.	Макс.	Единицы	Условия
Импульсное обратное напряжение	—	200	В
Средний выпрямленный ток	—	10	А	ТК = -60. ..+75°С
	—	10	А	ТК = +130°С
Перегрузка по среднему прямому току	—	30	А	В течение 0.5с
Температура окружающей среды	-60	+130	°С

   При креплении диодов усилие затяжки должно быть не более 1.96 Н·м (0.2 кгс·м). При этом запрещается прилагать к изолированному выводу усилие, превышающее 9.8 Н (1 кгс), так как это может привести к нарушению целостности стеклянного изолятора.

   Размеры радиатора (теплоотвода) рассчитываются исходя из условия, что диод является точечным источником теплоты, рассеивающим мощность 2·U_ПР.СР·I_ПР.СР.

   При последовательном соединении диодов рекомендуется шунтировать каждый диод резистором сопротивлением 10. ..15кОм на каждые 100В амплитуды обратного напряжения.

   Приобрести диоды Д243А можно в Москве в районе метро «Щелковская». По вопросам приобретения обращайтесь на почтовый ящик Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript..

Миссенс-мутации ABCB4 D243A, K435T, G535D, I490T, R545C и S978P значительно нарушают липидную флоппазу и, вероятно, предрасполагают к вторичным патологиям в человеческой популяции

. 2017 июль; 74 (13): 2513-2524.

doi: 10.1007/s00018-017-2472-6. Epub 2017 20 февраля.

Эдвард Дж. Андресс ¹ , Майкл Николау ¹ , Фаррелл МакГеоган ¹ , Кеннет Дж. Линтон ²

Принадлежности

• ¹ Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, Лондонский университет королевы Марии, 4 Ньюарк-стрит, E1 2AT, Лондон, Великобритания.
• ² Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, Лондонский университет королевы Марии, 4 Ньюарк-стрит, E1 2AT, Лондон, Великобритания. [email protected].

• PMID: 28220208
• PMCID: PMC5487885
• DOI: 10.1007/s00018-017-2472-6

Бесплатная статья ЧВК

Эдвард Дж. Андресс и др. Cell Mol Life Sci. 2017 июль

Бесплатная статья ЧВК

. 2017 июль; 74 (13): 2513-2524.

doi: 10.1007/s00018-017-2472-6. Epub 2017 20 февраля.

Авторы

Эдвард Дж. Андресс ¹ , Майкл Николау ¹ , Фаррелл МакГеоган ¹ , Кеннет Дж. Линтон ²

Принадлежности

• ¹ Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, Лондонский университет королевы Марии, 4 Ньюарк-стрит, E1 2AT, Лондон, Великобритания.
• ² Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, Лондонский университет королевы Марии, 4 Ньюарк-стрит, E1 2AT, Лондон, Великобритания. [email protected].

• PMID: 28220208
• PMCID: PMC5487885
• DOI: 10.1007/s00018-017-2472-6

Абстрактный

Желчные соли являются естественными детергентами, необходимыми для растворения пищевых жиров и жирорастворимых витаминов. Они синтезируются в гепатоцитах и ​​секретируются в полость билиарного дерева насосом экспорта желчных солей (BSEP), транспортером АТФ-связывающей кассеты (ABC) в канальцевой мембране. Дефицит BSEP вызывает цитотоксическое накопление солей желчных кислот в гепатоцитах, что приводит к развитию холестаза от легкой до тяжелой степени. Возникающее в результате воспаление может также прогрессировать до гепатоцеллюлярного рака посредством нового механизма, включающего активацию пролиферативных сигнальных путей. Второй переносчик ABC канальцевой мембраны также имеет решающее значение для образования желчи. ABCB4 выбрасывает фосфатидилхолин в наружный листок мембраны для извлечения солями желчных кислот в канальцевом пространстве. Эти смешанные мицеллы снижают детергентное действие солей желчных кислот и защищают билиарное дерево от их цитотоксической активности. Дефицит ABCB4 также вызывает холестаз и, как можно ожидать, вызывает холангит и предрасполагает к раку печени. В настоящее время несинонимичные SNP в ABCB4 описаны у пациентов с раком печени или с воспалительными заболеваниями печени, которые, как известно, предрасполагают к раку, но данные, показывающие, что SNP достаточно вредны, чтобы быть этиологическим фактором, отсутствуют. Здесь мы сообщаем о первой характеристике на уровне белка шести вариантов ABCB4 (D243A, K435T, G535D, I490T, R545C и S978P), которые ранее обнаруживались у пациентов с воспалительными заболеваниями печени или раком печени. Все они значительно нарушают транспортер с рядом проявляемых фенотипов, включая низкую численность, внутриклеточное удержание и сниженную активность флоппазы, что позволяет предположить, что дефицит ABCB4 является основной причиной патологии в этих случаях.

Ключевые слова: Отток желчи; Билиарный цирроз; холестаз; Воспалительные заболевания печени; Рак печени; МДР3; Склерозирующий холангит.

Цифры

Рис. 1

Выражение вариантов ABCB4 в…

Рис. 1

Экспрессия вариантов ABCB4 в присутствии и в отсутствие ATP8B1/CDC50 и гликозилирование…

рисунок 1

Экспрессия вариантов ABCB4 в присутствии и в отсутствие ATP8B1/CDC50 и статус гликозилирования варианта R545C. Множество вариантов ABCB4 D243A, K435T, G535D, R545C, I490T и S978P исследовали вестерн-анализом лизатов цельных клеток из временно трансфицированных клеток HEK293T в присутствии и в отсутствие ATP8B1/CDC50. a Репрезентативные вестерн-блоты, показывающие уровни экспрессии вариантов по отношению к транспортеру дикого типа (WT) и каталитически неактивному мутанту Walker B (WB). ABCB4 выявляли моноклональными антителами P ₃ II-26. Тубулин использовали в качестве контроля загрузки. b Биологические повторы ( n  ≥ 3) были оцифрованы и количественно определены с помощью денситометрии. На графике показаны средние произвольные единицы уровня экспрессии + sem. нормализовали по отношению к внутреннему контролю дикого типа (WT в присутствии ATP8B1/CDC50). Статистический анализ был выполнен с помощью непарного теста Стьюдента t и сравнивает уровень экспрессии в присутствии и в отсутствие ATP8B1/CDC50, демонстрируя значительную разницу для образцов WT и D243A. Уровни экспрессии I490T, R545C и S978P также статистически ниже уровня ABCB4 дикого типа в клетках, экспрессирующих ATP8B1/CDC50 (9).0119 н  ≥ 3; *** p  < 0,001, ** p  < 0,01, * p  < 0,05). c Аликвоты (5 и 20 мкг общего белка для образцов WT и R545C соответственно) подвергали расщеплению PNGase F или оставляли необработанными, как указано. Вестерн исследовали моноклональным антителом против ABCB4 C219

.

Рис. 2

Конфокальный анализ варианта ABCB4…

Рис. 2

Конфокальный анализ субклеточной локализации варианта ABCB4. Торговля мутантами ABCB4 D243A, K435T,…

Рис. 2

Конфокальный анализ субклеточной локализации варианта ABCB4. Торговлю мутантами ABCB4 D243A, K435T, G535D, R545C, I490T и S978P исследовали с помощью конфокальной микроскопии (показаны пурпурным цветом на объединенных изображениях) в клетках, коэкспрессирующих ATP8B1/CDC50. На ⁺ /K ⁺ АТФаза, показанная зеленым цветом на объединенных изображениях, маркирует плазматическую мембрану. Совместная локализация на объединенном изображении имеет белый цвет, когда пиксели Na ⁺ /K ⁺ АТФазы и ABCB4 перекрываются и имеют одинаковую интенсивность. Коэффициент Мандера для данного поля зрения обеспечивает меру этой совместной локализации выше расчетного порога, независимо от интенсивности пикселей

Рис. 3

ПК-эффлюксная активность вариантов ABCB4…

Рис. 3

PC-эффлюксная активность вариантов ABCB4 и ответ вариантов с плохими характеристиками протеостаза…

Рис. 3

PC-эффлюксная активность вариантов ABCB4 и ответ вариантов с плохими характеристиками протеостаза на молекулярный шаперон. a Клетки, экспрессирующие ATP8B1/CDC50 и ABCB4 (дикий тип или вариант), получали тритиевый холин для измерения оттока PC. Фоновый поток РС учитывали путем вычитания уровня, извлеченного из клеток, экспрессирующих каталитически неактивный мутант Walker B E558Q. Средняя активность оттока + sem. нанесены. Статистический анализ был выполнен с помощью однофакторного дисперсионного анализа с тестом множественных сравнений Тьюки для сравнения активности оттока с активностью ABCB4 дикого типа (9).0119 н  ≥ 4; *** p  < 0,001, ** p  < 0,01, * p  < 0,05). b Клетки, экспрессирующие ATP8B1/CDC50 и ABCB4 (дикий тип или варианты ABCB4 ^I490T , ABCB4 ^R545C и ABCB4 ^S978P ), обрабатывали CsA, как указано. Вестерн-анализ использовали для оценки способности CsA восстанавливать вариантные фенотипы. Средний уровень экспрессии + s.e.m. нанесены. Статистический анализ проводился с помощью непарного теста Стьюдента t и сравнивает уровень экспрессии с эквивалентным ABCB4 в присутствии носителя (ДМСО), но без CsA (9).0119 н  = 4; * p  < 0,05, ** p  < 0,01). c Субклеточную локализацию I490T, R545C и S978P в клетках, обработанных 10 мкМ CsA через 24 часа после трансфекции, анализировали с помощью конфокальной микроскопии. ABCB4 показан пурпурным цветом , а АТФаза Na ⁺ /K ⁺ показана зеленым цветом в качестве маркера плазматической мембраны. Слабое окрашивание ABCB4 ^I490T на периферии клеток (не видно в отсутствие CsA) обозначено пурпурными стрелками. d Коэффициенты Мандера для перекрытия ABCB4 ( пурпурный пикселей) с АТФазой Na ⁺ /K ⁺ ( зеленый пикселей) независимо от интенсивности пикселей были рассчитаны для трех полей зрения

Рис. 4

Молекулярное моделирование удара…

Рис. 4

Молекулярное моделирование влияния несинонимичных аминокислотных замен на АВС-транспортер…

Рис. 4

Молекулярное моделирование воздействия несинонимичных аминокислотных замен на складку и функцию транспортера ABC. Мультяшное изображение трех конформаций экспортеров ABC, наблюдаемых в рентгеноструктурных исследованиях. Открытое внутрь состояние Abcb1a (pdb 3G5U [33]) не содержит нуклеотидов и считается состоянием с высокой аффинностью для связывания транспортного субстрата. Окклюдированное, закрытое состояние McjD (pdb 4p10 [34]), кристаллизованного с двумя молекулами негидролизуемого аналога АТФ, показанного в форме шарика и палочки, считается промежуточным состоянием транспортного цикла с транспортным субстратом и связанным АТФ. Открытое наружу состояние Sav1866 (pdb 2HYD [35]), кристаллизованного с двумя молекулами АДФ, показано на мяч и палочка формата (хотя интерфейс NBD:NBD считается представляющим состояние, связанное с АТФ), считается, что он отображает конформацию после высвобождения транспортного субстрата, но до гидролиза АТФ. Гидролиз АТФ и высвобождение АДФ и фосфата должны восстановить транспортер до конформации Abcb1a. Во всех моделях эквивалентные остатки (идентифицированные путем выравнивания первичных последовательностей Clustal W) с ABCB4 D243, K435, G535, I490, R545 и S978 показаны в виде сфер и окрашены элементарно. Указано вероятное положение мембраны с головными группами липидов мембраны внутренней створки сразу над локтевыми спиралями. b Крупный план NBD1 (на основе McjD) с точки зрения NBD2, показывающий положение K435 в мотиве Walker A, I490 и R545 в α-спиральном субдомене и G535 в сигнатурном мотиве ABC α- спиральный поддомен. АТФ представлены в формате прозрачного шара и палочки . NBD2 и TMD2 скрыты для ясности. c Пластина размером 30 Å, вид сверху на плоскость мембраны, показывающая спирали ТМ на внутриклеточной поверхности мембраны и изменяющееся положение D243 и K244 по мере того, как транспортер перемещается из открытый внутрь ( Abcb1a ) до открытый наружу ( Sav1866 ) конформация

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Дополнительные функции флиппазы ATP8B1 и флоппазы ABCB4 в поддержании целостности канальцевой мембраны.

  Гроен А., Ромеро М.Р., Кунне С., Хусдали С.Дж., Диксон П.Х., Вудинг С., Уильямсон С., Сеппен Дж., Ван ден Овер К., Мок К.С., Паулусма С.С., Линтон К.Дж., Ауде Эльферинк Р.П. Гроен А. и соавт. Гастроэнтерология. 2011 ноябрь;141(5):1927-37.e1-4. doi: 10.1053/j.gastro.2011.07.042. Epub 2011 4 августа. Гастроэнтерология. 2011. PMID: 21820390

• ABCB4/MDR3 в норме и болезни – на перекрестке биохимии и медицины.

  Прешер М., Кролл Т., Шмитт Л. Прешер М. и соавт. биол хим. 2019 Сентябрь 25;400(10):1245-1259. doi: 10.1515/hsz-2018-0441. биол хим. 2019. PMID: 30730833 Обзор.

• Молекулярно-механистическое объяснение спектра холестатических заболеваний, вызванных вариантом S320F ABCB4.

  Андресс Э.Дж., Николау М., Ромеро М.Р., Найк С., Диксон П.Х., Уильямсон С., Линтон К.Дж. Андресс Э.Дж. и др. Гепатология. 2014 май; 59(5):1921-31. doi: 10.1002/hep.26970. Epub 2014 1 апр. Гепатология. 2014. PMID: 24806754

• Функциональный дефект вариантов в сайтах связывания аденозинтрифосфата ABCB4 и их спасение с помощью регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза, ивакафтора (VX-770).

  Делоне Ж.Л., Брюно А., Хоффманн Б., Дюран-Шнайдер А.М., Барбу В., Жакемен Э., Морис М., Хуссе С., Каллебаут И., Айт-Слиман Т. Делоне Дж.Л. и соавт. Гепатология. 2017 Февраль;65(2):560-570. doi: 10.1002/hep.28929. Epub 2016 24 декабря. Гепатология. 2017. PMID: 28012258

• Детергентный скрининг и очистка ABC-транспортеров печени человека BSEP (ABCB11) и MDR3 (ABCB4), экспрессированных в дрожжах Pichia pastoris.

  Эллинджер П., Клут М., Стиндт Дж., Смитс С.Х., Шмитт Л. Эллингер П. и др. ПЛОС Один. 4 апреля 2013 г .; 8 (4): e60620. doi: 10.1371/journal.pone.0060620. Печать 2013. ПЛОС Один. 2013. PMID: 23593265 Бесплатная статья ЧВК.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Первичный склерозирующий холангит и риск рака, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин: систематический обзор и метаанализ когортных исследований.

  Ауне Д., Сен А., Норат Т., Риболи Э., Фолсераас Т. Ауне Д. и соавт. Научный представитель 2021 г., 20 мая; 11 (1): 10646. doi: 10.1038/s41598-021-

  -w. Научный представитель 2021. PMID: 34017024 Бесплатная статья ЧВК.

• Новая сложная гетерозиготная мутация в гене ABCB4 в родословной с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 3: клинический случай.

  Бай Дж., Ли Л., Лю Х., Лю С., Бай Л., Нин Х., Сонг В., Цзоу Х., Ван Х., Чен И., Чжэн С., Дуань З. Бай Дж. и др. Энн Трансл Мед. 2021 март;9(5):426. doi: 10.21037/атм-20-3747. Энн Трансл Мед. 2021. PMID: 33842647 Бесплатная статья ЧВК.

• Характеристика сывороточного метаболического признака холангиокарциномы в когорте Соединенного Королевства.

  Альсалех М., Левтли З., Барбера Т.А., Кумсон Л.К., Заброн А., Кросси М.М.Э., Ривз Х.Л., Крэмп М., Райдер С., Грир С., Принц М., Сититаворн П., Шариф М., Хунтикео Н., Лоиломе В., Йонгванит П., Шен Ю.Л., Кокс И.Дж., Уильямс Р., Уодсворт К.А., Холмс Э., Нэш К., Тейлор-Робинсон С.Д. Алсалех М. и др. J Clin Exp Гепатол. 2020 янв-февраль;10(1):17-29. doi: 10.1016/j.jceh.2019.06.001. Epub 2019 15 июня. J Clin Exp Гепатол. 2020. PMID: 32025163 Бесплатная статья ЧВК.

• Структура экспортера липидов человека ABCB4 в липидной среде.

  Олсен Дж.А., Алам А., Коваль Дж., Стигер Б., Лохер К.П. Олсен Дж.А. и соавт. Nat Struct Mol Biol. 2020 янв; 27 (1): 62-70. doi: 10.1038/s41594-019-0354-3. Epub 2019 23 декабря. Nat Struct Mol Biol. 2020. PMID: 31873305

• Расширение этиологии прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

  Henkel SA, Squires JH, Ayers M, Ganoza A, Mckiernan P, Squires JE. Хенкель С.А. и др. Мир J Гепатол. 2019 27 мая; 11 (5): 450-463. дои: 10.4254/wjh.v11.i5.450. Мир J Гепатол. 2019. PMID: 31183005 Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

использованная литература

1. 1. Николау М., Андресс Э.Дж., Золнерцикс Дж.К., Диксон П.Х., Уильямсон С., Линтон К.Дж. Каналикулярные транспортеры ABC и заболевания печени. Джей Патол. 2012;226(2):300–315. doi: 10.1002/path.3019. — DOI — пабмед
2. 1. Смит Дж. Дж., Шинкель А.Х., Ауде Эльферинк Р.П., Гроен А.К., Вагенаар Э., ван Деемтер Л., Мол К.А., Оттенхофф Р., ван дер Лугт Н.М., ван Роон М.А. и др. Гомозиготное разрушение мышиного гена Р-гликопротеина mdr2 приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени. Клетка. 1993;75(3):451–462. doi: 10.1016/0092-8674(93)
      -9. — DOI — пабмед
3. 1. Булл Л.Н., ван Эйк М.Дж., Павликовска Л., ДеЯнг Дж.А., Джуйн Дж.А., Ляо М., Кломп Л.В., Ломри Н., Бергер Р., Шаршмидт Б.Ф., Книсли А.С., Хоувен Р.Х., Фреймер Н.Б. Ген, кодирующий АТФазу Р-типа, мутировал при двух формах наследственного холестаза. Нат Жене. 1998;18(3):219–224. doi: 10.1038/ng0398-219. — DOI — пабмед
4. 1. Страутниекс С.С., Булл Л.Н., Книсли А.С., Кокошис С.А., Даль Н., Арнелл Х., Сокал Э., Дахан К., Чайлдс С., Линг В., Таннер М.С., Кагалвалла А.Ф., Немет А., Павловска Дж., Бейкер А., Миели-Вергани Г., Фреймер Н.Б., Гардинер Р.М., Томпсон Р.Дж. Ген, кодирующий специфичный для печени переносчик ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Нат Жене. 1998;20(3):233–238. дои: 10.1038/3034. — DOI — пабмед
5. 1. Poupon R, Barbu V, Chamouard P, Wendum D, Rosmorduc O, Housset C. Комбинированные признаки холелитиаза, связанного с низким содержанием фосфолипидов, и прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 3. Liver Int. 2010;30(2):327–331. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02148.x. — DOI — пабмед

термины MeSH

• вещества

  Грантовая поддержка

  • MC_U120088463/MRC_/Совет медицинских исследований/Великобритания

  миссенс-мутаций ABCB4 D243A, K435T, G535D, I490T, R545C и S978P значительно ухудшают липидную флоппазу и, вероятно, предрасполагают к вторичным патологиям в человеческой популяции

  1. Nicolaou M, Andress EJ, Zolnerciks JK, Dixon PH, Williamson C, Linton KJ. Каналикулярные транспортеры ABC и заболевания печени. Джей Патол. 2012;226(2):300–315. doi: 10.1002/path.3019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  2. Смит Дж. Дж., Шинкель А. Х., Ауде Эльферинк Р. П., Гроен А. К., Вагенаар Э., ван Димтер Л., Мол К. А., Оттенхофф Р., ван дер Лугт Н. М., ван Рун М. А., и др. др. Гомозиготное разрушение мышиного гена Р-гликопротеина mdr2 приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени. Клетка. 1993;75(3):451–462. doi: 10.1016/0092-8674(93)

  -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  3. Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, Klomp LW, Lomri N, Berger R, Scharschmidt BF, Knisely AS, Houwen RH , Фреймер Н.Б. Ген, кодирующий АТФазу Р-типа, мутировал при двух формах наследственного холестаза. Нат Жене. 1998;18(3):219–224. doi: 10.1038/ng0398-219. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  4. Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H, Sokal E, Dahan K, Childs S, Ling V, Tanner MS, Kagalwalla AF, Немет А. , Павловска Дж., Бейкер А., Миели-Вергани Г., Фреймер Н.Б., Гардинер Р.М., Томпсон Р.Дж. Ген, кодирующий специфичный для печени переносчик ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Нат Жене. 1998;20(3):233–238. дои: 10.1038/3034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  5. Poupon R, Barbu V, Chamouard P, Wendum D, Rosmorduc O, Housset C. Комбинированные признаки холелитиаза, связанного с низким содержанием фосфолипидов, и прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 3. Liver Int. 2010;30(2):327–331. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02148.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  6. Nakayama F, Soloway RD, Nakama T, Miyazaki K, Ichimiya H, Sheen PC, Ker CG, Ong GB, Choi TK, Boey J, et al. Гепатолитиаз в Восточной Азии. Ретроспективное исследование. Dig Dis Sci. 1986;31(1):21–26. doi: 10.1007/BF01347905. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  7. Iannelli F, Collino A, Sinha S, Radaelli E, Nicoli P, D’Antiga L, Sonzogni A, Faivre J, Buendia MA, Sturm E, Thompson RJ, Knisely А. С., Натоли Г., Гислетти С., Чиккарелли Ф.Д. Массивная амплификация генов вызывает гепатоцеллюлярную карциному у детей, вызванную дефицитом помпы экспорта солей желчных кислот. Нац коммун. 2014;5:3850. doi: 10.1038/ncomms4850. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  8. Lammert F, Wang DQH, Hillebrandt S, Geier A, Fickert P, Trauner M, Matern S, Paigen B, Carey MC. Спонтанный холецисто- и гепатолитиаз у мышей Mdr2/: модель холелитиаза, связанного с низким содержанием фосфолипидов. Гепатология (Балтимор, штат Мэриленд, 2004; 39).(1): 117–128. doi: 10.1002/hep.20022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  9. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C, Weiglein AH, Lammert F, Marschall HU, Tsybrovskyy O, Zatloukal K, Denk H, Trauner M. Урсодеоксихолевая кислота усугубляет инфаркты желчи у мышей с лигированными желчными протоками и мышей с нокаутом Mdr2 из-за разрушения холангиол. Гастроэнтерология. 2002;123(4):1238–1251. doi: 10.1053/gast.2002.35948. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  10. Mauad TH, van Nieuwkerk CM, Dingemans KP, Smit JJ, Schinkel AH, Notenboom RG, van den Bergh Weerman MA, Verkruisen RP, Groen AK, Oude Elferink RP, et др. Мыши с гомозиготным нарушением гена Р-гликопротеина mdr2. Новая животная модель для изучения негнойного воспалительного холангита и гепатокарциногенеза. Ам Джей Патол. 1994;145(5):1237–1245. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

  11. Ikenaga N, Liu SB, Sverdlov DY, Yoshida S, Nasser I, Ke Q, Kang PM, Popov Y. Новая модель склерозирования у мышей Mdr2(/) холангит с быстрым прогрессированием фиброза, ранняя портальная гипертензия и рак печени. Ам Джей Патол. 2015;185(2):325–334. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.10.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  12. Tougeron D, Fotsing G, Barbu V, Beauchant M. Мутации гена ABCB4/MDR3 и холангиокарциномы. J Гепатол. 2012;57(2):467–468. doi: 10.1016/j.jhep.2012.01.025. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

  13. Деджорджио Д., Крозиньяни А., Коломбо С., Бордо Д., Зуин М. , Вассалло Э., Сирен М.Л., Ковиелло Д.А., Баттеццати П.М. Мутации ABCB4 у взрослых пациентов с холестатическим заболеванием печени: влияние и фенотипическое выражение. J Гастроэнтерол. 2016;51(3):271–280. doi: 10.1007/s00535-015-1110-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  14. Pauli-Magnus C, Curb R, Fattinger K, Lang T, Anwald B, Kullak-Ublick GA, Beuers U, Meier PJ. Структура гаплотипов BSEP и MDR3 у здоровых представителей европеоидной расы, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. Гепатология. 2004;39(3): 779–791. doi: 10.1002/hep.20159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  15. Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J, Zabalegui N, Sola J, Herraiz M, Medina JF, Prieto J. Множественная лекарственная устойчивость 3 мутация гена, вызывающая желчнокаменную болезнь, холестаз беременных и билиарный цирроз печени во взрослом возрасте. Гастроэнтерология. 2003;124(4):1037–1042. doi: 10.1053/gast.2003.50144. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  16. Eaton JE, Talwalkar JA, Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD Патогенез первичного склерозирующего холангита и достижения в диагностике и лечении. Gastroenterology 145(3):521–536 [бесплатная статья PMC] [PubMed]

  17. Ризви С., Горес Г.Дж. Патогенез, диагностика и лечение холангиокарциномы. Гастроэнтерология. 2013;145(6):1215–1229. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  18. Разумилава Н., Горес Г.Дж. Классификация, диагностика и лечение холангиокарциномы. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2013;11(1):13–21. [Google Scholar]

  19. Broome U, Olsson R, Loof L, Bodemar G, Hultcrantz R, Danielsson A, Prytz H, Sandberg-Gertzen H, Wallerstedt S, Lindberg G. Естественное течение и прогностические факторы у 305 шведских пациентов с первичный склерозирующий холангит. Кишка. 1996;38(4):610–615. doi: 10.1136/gut.38.4.610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  20. Бурак К., Ангуло П., Паша Т.М., Иган К., Петц Дж., Линдор К.Д. Заболеваемость и факторы риска холангиокарциномы при первичном склерозирующем холангите. Am J Гастроэнтерол. 2004;99(3):523–526. doi: 10.1111/j.1572-0241.2004.04067.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  21. Акисава Н., Маэда Т., Цуда К., Нисимори И., Морита М., Ивасаки С., Томита А., Сайбара Т., Ониши С., Киёку Ю., Энзан Х. Первичный билиарный цирроз связанных с холангиокарциномой. Dig Dis Sci. 1998;43(9):2138–2142. doi: 10.1023/A:1018831

  1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  22. Welzel TM, Graubard BI, El-Serag HB, Shaib YH, Hsing AW, Davila JA, McGlynn KA. Факторы риска внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциномы в США: популяционное исследование случай-контроль. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2007;5(10):1221–1228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

  23. Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon PH, Wooding C, Williamson C, Seppen J, Van den Oever K, Mok KS, Paulusma CC , Линтон К. Дж., Ауде Элферинк Р.П. Дополнительные функции флиппазы ATP8B1 и флоппазы ABCB4 в поддержании целостности канальцевой мембраны. Гастроэнтерология. 2011;141(5):1927–1937. doi: 10.1053/j.gastro.2011.07.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  24. Andress EJ, Nicolaou M, Romero MR, Naik S, Dixon PH, Williamson C, Linton KJ. Молекулярно-механистическое объяснение спектра холестатических заболеваний, вызванных вариантом S320F ABCB4. Гепатология. 2014;59(5):1921–1931. doi: 10.1002/hep.26970. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  25. Schindelin J, Arganda-Carreras I, Frize E, Kaynig V, Longair M, Pietzsch T, Preibisch S, Rueden C, Saalfeld S, Schmid B, Tinevez J-Y, White DJ, Hartenstein V, Eliceiri K, Tomancak P, Cardona A. Фиджи: платформа с открытым исходным кодом для анализа биологических изображений. Нат Методы. 2012;9(7): 676–682. doi: 10.1038/nmeth.2019. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  26. Loo TW, Clarke DM. Коррекция дефектного белкового кинеза мутантов Р-гликопротеина человека субстратами и модуляторами. Дж. Биол. Хим. 1997;272(2):709–712. doi: 10.1074/jbc.272.2.709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  27. Poupon R, Arrive L, Rosmorduc O. Холангиографические особенности тяжелых форм холангиопатии, связанной с дефицитом ABCB4/MDR3, у взрослых. Гастроэнтерол Клин Биол. 2010;34(6–7):380–387. doi: 10.1016/j.gcb.2010.04.011. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

  28. Yamashiki M, Kosaka Y, Nishimura A, Watanabe S, Nomoto M, Ichida F. Анализ уровней цитокинов в сыворотке у пациентов с первичным билиарным циррозом и у здоровых взрослых. Джей Клин Лаб Анал. 1998;12(2):77–82. doi: 10.1002/(SICI)1098-2825(1998)12:2<77::AID-JCLA1>3.0.CO;2-G. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  29. Neuman M, Angulo P, Malkiewicz I, Jorgensen R, Shear N, Dickson ER, Haber J, Katz G, Lindor K. Фактор некроза опухоли- альфа и трансформирующий фактор роста-бета отражают тяжесть поражения печени при первичном билиарном циррозе. J Гастроэнтерол Гепатол. 2002;17(2):196–202. doi: 10.1046/j.1440-1746.2002.02672.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  30. Popov Y, Patsenker E, Fickert P, Trauner M, Schuppan D. У мышей Mdr2 (Abcb4)-/- спонтанно развивается тяжелый билиарный фиброз из-за массивного нарушения регуляции про- и антифиброгенных гены. J Гепатол. 2005;43(6):1045–1054. doi: 10.1016/j.jhep.2005.06.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  31. Fickert P, Fuchsbichler A, Wagner M, Zollner G, Kaser A, Tilg H, Krause R, Lammert F, Langner C, Zatloukal K, Marschall HU, Denk H, Траунер М. Регургитация желчных кислот из негерметичных желчных протоков вызывает склерозирующий холангит у нокаутных мышей Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология. 2004;127(1):261–274. doi: 10.1053/j.gastro.2004.04.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  32. Katzenellenbogen M, Mizrahi L, Pappo O, Klopstock N, Olam D, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Rechavi G, Domany E, Galun E, Goldenberg D. Molecular механизмы канцерогенеза печени у мышей с нокаутом mdr2. Мол Рак Рез.