176 нк рф. Порядок возмещения НДС по статье 176 НК РФ: основные правила и особенности

Статья 176 НК РФ. Порядок возмещения налога. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

КонсультантПлюс: примечание.

Одновременно с этим решением принимается:

решение о возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению, и решение об отказе в возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению.

8. Поручение на возврат суммы налога, оформленное на основании решения о возврате, подлежит направлению налоговым органом в территориальный орган Федерального казначейства на следующий день после дня принятия налоговым органом этого решения.

Статья 176 НК РФ в пункте 6 содержит указание, что подлежащие возврату суммы налога перечисляются обратно налогоплательщику по его заявлению. Это происходит в случае, если у плательщика нет штрафов, пеней или налоговых недоимок. Если недоимки или пени существуют, то подлежащая возврату сумма пойдет на их погашение. НДС, подлежащий возврату, также можно засчитать на будущее — в счёт предстоящих платежей. Для такого зачёта тоже нужно подать заявление. По пункту 11.1 статьи 176 НК РФ, если заявление о возврате НДС (или зачёте на будущее) не будет подано до дня вынесения налоговым органом решения о возмещении, то возврат будет выполнен по правилам ст. 78 НК РФ. Такой возврат (зачёт) производится по месту учёта налогоплательщика. Налоговые органы представляют собой единую систему — она разветвлена, но централизована. В кодексе не регламентируется порядок возмещения налога, в случае смены места учёта и прикрепления налогоплательщика к другой налоговой инспекции (НИ). Позиция Верховного суда по этому вопросу такова: само по себе прикрепление к другой НИ не влияет на правоотношения плательщика с налоговыми органами. Если налогоплательщик подавал какие-либо заявления в инспекцию по первоначальному месту учёта, то тот орган, который эти заявления принимал, и обязан выносить по ним решения. А также совершать все действия, связанные с исполнением этих решений. Налоговые органы взаимодействуют между собой самостоятельно. При постановке на учёт в новом месте НИ, принимающая на учёт плательщика налога, получает все необходимые документы от налогового органа, находящегося в прежнем месте. Выходит, что если заявление уже было подано в налоговый орган, то следует ждать исполнения требования по нему независимо от того, куда бумага подавалась. Что касается повторной подачи заявления в новый НИ, то по этому вопросу официальной позиции не заявлено. Но есть решения судов, по которым повторно предоставлять заявление не нужно. Так, если налогоплательщик до перемены места учёта, с соблюдением всех требований статьи 176 НК РФ, подал заявление о возмещении НДС, то выплачивать суммы возмещения ему будет новая инспекция. Налоговые органы, взаимодействуя между собой, передают обязанности друг другу. Повторное обращение с заявлением законодательно не предусмотрено, и, согласно правилам НК РФ, это трактуется в пользу налогоплательщика.

Положительная разница между суммой заявленных налоговых вычетов и суммой самого налога может быть возвращена налогоплательщику по его заявлению. Условия и порядок такого возврата прописаны в ст 176 НК РФ. Налоговая служба, получив декларацию, в которой содержатся предъявленные к возмещению суммы НДС, начинает камеральную проверку по этой декларации. Срок проведения такой проверки начинается на следующий день после получения декларации и заканчивается через три месяца после её подачи (п 2 ст 88 НК РФ). Так, если бумаги были поданы 15 января 2016 года, то начнётся камеральная (не выездная) проверка 16 января, а закончится не позднее 15 апреля 2016 года. Если нарушений во время проверки не найдется, то НИ принимает решение о возмещении НДС в течение 7 рабочих дней. Так, в нашем случае, решение о возмещении Налоговая служба должна оформить не позднее 23 апреля 2016 года. По заявлению плательщика сумма НДС, подлежащая возмещению, зачисляется на его расчётный счёт или идёт в зачёт будущих платежей. Это возможно в случае, если нет никаких задолженностей, в счёт которых эту сумму можно засчитать. Заявление о возврате НДС было передано в налоговый орган вовремя (до принятия им решения о возмещении). Значит, по правилам, инспекция на следующий день после принятия решения отправляет поручение на возврат в орган казначейства. Этот территориальный орган возвращает сумму налогоплательщику за 5 дней. День направления поручения включается в пятидневный срок. Проанализируем сроки возврата суммы налога на случай, если решение о возврате будет принято в налоговом органе в крайний срок — 23 апреля 2016 (он может вынести своё решение и раньше). Так как этот день выпадает на субботу, то последний срок принятия решения отодвигается на рабочий день — на понедельник 25 апреля. На следующий рабочий день, то есть 26 апреля, должно быть направлено поручение в казначейство. В пятидневный срок с 26 по 30 апреля 2016 года сумма возмещенного НДС должна быть перечислена на расчётный счёт налогоплательщика. Если сумма на счёте не появится в течение 12 рабочих дней со дня завершения камеральной проверки, то инспекция будет обязана начислить на эту сумму проценты за несвоевременный возврат (п 10 ст 176 НК РФ). Проценты определяются по ставке рефинансирования ЦБ на момент просрочки за каждый календарный день (выходные и праздники включаются). В нашем случае налогоплательщик имеет право требовать проценты, если не получит возврат НДС, начиная с 30 апреля.

Ст. 176 НК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

1. В случае, если по итогам налогового периода сумма налоговых вычетов превышает общую сумму налога, исчисленную по операциям, признаваемым объектом налогообложения в соответствии с подпунктами 1 — 3 пункта 1 статьи 146 настоящего Кодекса, полученная разница подлежит возмещению (зачету, возврату) налогоплательщику в соответствии с положениями настоящей статьи.

После представления налогоплательщиком налоговой декларации налоговый орган проверяет обоснованность суммы налога, заявленной к возмещению, при проведении камеральной налоговой проверки в порядке, установленном статьей 88 настоящего Кодекса.

2. По окончании проверки в течение семи дней налоговый орган обязан принять решение о возмещении соответствующих сумм, если при проведении камеральной налоговой проверки не были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах.

3. В случае выявления нарушений законодательства о налогах и сборах в ходе проведения камеральной налоговой проверки уполномоченными должностными лицами налоговых органов должен быть составлен акт налоговой проверки в соответствии со статьей 100 настоящего Кодекса.

Акт и другие материалы камеральной налоговой проверки, в ходе которой были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах, а также представленные налогоплательщиком (его представителем) возражения должны быть рассмотрены руководителем (заместителем руководителя) налогового органа, проводившего налоговую проверку, и решение по ним должно быть принято в соответствии со статьей 101 настоящего Кодекса.

По результатам рассмотрения материалов камеральной налоговой проверки руководитель (заместитель руководителя) налогового органа выносит решение о привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения либо об отказе в привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения.

Одновременно с этим решением принимается:

решение о возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

решение об отказе в возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

решение о возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению, и решение об отказе в возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению.

4. При наличии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, налоговым органом производится самостоятельно зачет суммы налога, подлежащей возмещению, в счет погашения указанных недоимки и задолженности по пеням и (или) штрафам.

5. В случае, если налоговый орган принял решение о возмещении суммы налога (полностью или частично) при наличии недоимки по налогу, образовавшейся в период между датой подачи декларации и датой возмещения соответствующих сумм и не превышающей сумму, подлежащую возмещению по решению налогового органа, пени на сумму недоимки не начисляются.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

6. При отсутствии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, сумма налога, подлежащая возмещению по решению налогового органа, возвращается по заявлению налогоплательщика на открытый в банке счет налогоплательщика, указанный им в заявлении о возврате суммы налога. При наличии письменного заявления (заявления, представленного в электронной форме с усиленной квалифицированной электронной подписью по телекоммуникационным каналам связи) налогоплательщика суммы, подлежащие возврату, могут быть направлены в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным налогам.

7. Решение о зачете (возврате) суммы налога принимается налоговым органом одновременно с вынесением решения о возмещении суммы налога (полностью или частично).

8. Поручение на возврат суммы налога, оформленное на основании решения о возврате, подлежит направлению налоговым органом в территориальный орган Федерального казначейства на следующий день после дня принятия налоговым органом этого решения.

Территориальный орган Федерального казначейства в течение пяти дней со дня получения указанного поручения осуществляет возврат налогоплательщику суммы налога в соответствии с бюджетным законодательством Российской Федерации и в тот же срок уведомляет налоговый орган о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

9. Налоговый орган обязан сообщить в письменной форме налогоплательщику о принятом решении о возмещении (полностью или частично), о принятом решении о зачете (возврате) суммы налога, подлежащей возмещению, или об отказе в возмещении в течение пяти дней со дня принятия соответствующего решения.

Указанное сообщение может быть передано руководителю организации, индивидуальному предпринимателю, их представителям лично под расписку или иным способом, подтверждающим факт и дату его получения.

10. При нарушении сроков возврата суммы налога считая с 12-го дня после завершения камеральной налоговой проверки, по итогам которой было вынесено решение о возмещении (полном или частичном) суммы налога, начисляются проценты исходя из ставки рефинансирования Центрального банка Российской Федерации, подлежащие уплате налогоплательщику в порядке и срок, установленные пунктом 10 статьи 78 настоящего Кодекса.

Процентная ставка принимается равной ставке рефинансирования Центрального банка Российской Федерации, действовавшей в дни нарушения срока возмещения.

11. В случае, если предусмотренные пунктом 10 настоящей статьи проценты уплачены налогоплательщику не в полном объеме, налоговый орган принимает решение о возврате оставшейся суммы процентов, рассчитанной исходя из даты фактического возврата налогоплательщику суммы налога, подлежащей возмещению, в течение трех дней со дня получения уведомления территориального органа Федерального казначейства о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

Поручение на возврат оставшейся суммы процентов, оформленное на основании решения налогового органа о возврате этой суммы, подлежит направлению налоговым органом в срок, установленный пунктом 8 настоящей статьи, в территориальный орган Федерального казначейства для осуществления возврата.

11.1. В случае, если заявление о зачете суммы налога в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным налогам (о возврате суммы налога на указанный банковский счет), подлежащей возмещению по решению налогового органа, не представлено налогоплательщиком до дня вынесения решения о возмещении суммы налога (полностью или частично), зачет (возврат) суммы налога осуществляется в порядке и сроки, которые предусмотрены статьей 78 настоящего Кодекса. При этом положения пунктов 7 — 11 настоящей статьи не применяются.

12. В случаях и порядке, которые предусмотрены статьей 176.1 настоящего Кодекса, налогоплательщики вправе воспользоваться заявительным порядком возмещения налога.

Комментарий к Ст. 176 НК РФ

Статья 176 НК РФ предусматривает порядок возмещения НДС.

В соответствии с п. 1 ст. 176 НК РФ в случае, если по итогам налогового периода сумма налоговых вычетов превышает общую сумму налога, исчисленную по операциям, признаваемым объектом налогообложения в соответствии с пп. 1 — 3 п. 1 ст. 146 НК РФ, полученная разница подлежит возмещению (зачету, возврату) налогоплательщику в соответствии с положениями ст. 176 НК РФ.

Согласно ст. 176 НК РФ после того, как организация подала в налоговую инспекцию декларацию, в которой заявила возмещение НДС, проводится камеральная проверка. Причем в данном случае надо руководствоваться ст. 88 НК РФ. То есть действует тут общий порядок: камеральная проверка декларации не может превышать трех месяцев считая со дня подачи ее налогоплательщиком. Напомним, что согласно п. 5 ст. 174 НК РФ организация обязана подать декларацию не позднее 25-го числа месяца, следующего за налоговым периодом, в котором был уплачен налог, заявленный к возмещению.

По окончании проверки в течение семи дней налоговики обязаны принять решение о возмещении НДС, если при проведении камеральной налоговой проверки не были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах.

Если налоговики в ходе проверки придут к выводу, что фирма совершила налоговое правонарушение, то они составляют акт проверки в порядке, предусмотренном ст. 100 НК РФ. Эта норма появилась и в ст. 88 НК РФ. А здесь законодатели ее просто продублировали.

Акт и другие материалы камеральной проверки, а также представленные по нему возражения рассматривает руководитель налоговой инспекции, которая проводила проверку. Заметьте, в ст. 176 НК РФ прямо указано, что решение выносится по правилам ст. 101 НК РФ. Сколько же дней отводится на это? Десять. Отсчет начинается с того момента, как истекут две недели, в течение которых налогоплательщик может подать в налоговую инспекцию свои возражения.

В этот срок руководитель инспекции выносит решение о привлечении к ответственности за нарушение налогового правонарушения или об отказе в привлечении к ответственности. Одновременно принимают решение и о возмещении НДС (полностью или частично) или решение об отказе в возмещении.

Налоговики обязаны сообщить налогоплательщику об отказе (так же, как и о возмещении) в течение пяти дней со дня принятия соответствующего решения. При этом в п. 9 ст. 176 НК РФ четко оговаривается процедура сообщения: «Указанное сообщение может быть передано руководителю организации, индивидуальному предпринимателю, их представителям лично под расписку или иными способами, подтверждающими факт и дату его получения».

Согласно п. 10 ст. 176 НК РФ при нарушении сроков возврата суммы налога считая с 12-го дня после завершения камеральной налоговой проверки, по итогам которой было вынесено решение о возмещении (полном или частичном) суммы налога, начисляются проценты исходя из ставки рефинансирования Центрального банка Российской Федерации.

При разрешении споров, связанных с определением периода начисления указанных процентов, следует исходить из того, что в случае, когда налоговым органом в срок, установленный п. 2 ст. 176 НК РФ, решение о возмещении налога не принимается в связи с выявлением нарушений законодательства о налогах и сборах, однако впоследствии соответствующие выводы признаются ошибочными, в том числе судом, проценты также подлежат начислению в порядке, предусмотренном п. 10 ст. 176 НК РФ, то есть начиная с 12-го дня после завершения камеральной налоговой проверки, по итогам которой должно было быть вынесено решение о возмещении (полном или частичном) суммы налога.

Такой же подход следует применять при разрешении споров, связанных с начислением в пользу налогоплательщика процентов за нарушение сроков возврата налога в заявительном порядке, выплата которых предусмотрена п. 10 ст. 176 НК РФ (п. 29 Постановления Пленума ВАС РФ от 30 мая 2014 г. N 33 «О некоторых вопросах, возникающих у арбитражных судов при рассмотрении дел, связанных с взиманием налога на добавленную стоимость».

Как возместить НДС в общем порядке — Контур.НДС+ — СКБ Контур

Организация может возместить НДС из бюджета, если по итогам налогового периода (квартала) сумма налога, принятая к вычету, превысила исчисленную сумму НДС (п. 2 ст. 173 НК РФ).

Обычно возмещение налога происходит в общем порядке (ст. 176 НК РФ). Однако некоторые организации могут использовать заявительный порядок возмещения налога (п. 12 ст. 176, ст. 176.1 НК РФ).

Алгоритм возмещения НДС по общему порядку заключается в следующем:

1. Организация сдает в налоговую инспекцию декларацию по НДС, в которой указана сумма налога к возмещению и заявление о возврате НДС (заявление о зачете НДС).
2. Налоговая инспекция проверяет полученную декларацию, проводя камеральную проверку (ст. 88 НК РФ). В рамках проверки инспекция выставляет требование к организации о представлении подтверждающих документов.
3. Если нарушения не выявлены, налоговая инспекция должна принять решение о возмещении НДС. Сделать это она должна в течение 7 дней после окончания проверки (п. 2, 7 ст. 176 НК РФ).
4. Если при проверке обнаружены нарушения, инспекция составит акт налоговой проверки (п. 1 ст. 100 НК РФ). Сделать это нужно в течение 10 рабочих дней после окончания проверки. Затем в течение 5 рабочих дней акт будет вручен представителю организации (ст. 100 НК РФ). В течение 15 дней  после получения акта организация может направить инспекции свои возражения.
5. Когда время подачи возражений истечет, руководитель налоговой инспекции (заместитель руководителя) должен рассмотреть акт налоговой проверки и принять решение о возмещении налога (части налога) или об отказе в возмещении НДС (п. 1 ст. 101, п. 3 ст. 176 НК РФ). Сообщение о решении руководителя (заместителя) инспекции должно быть передано в распоряжение организации в течение 5 рабочих дней (п. 9 ст. 176 НК РФ).
6. Если решение положительное, то деньги будут перечислены на расчетный счет организации. Конечно, при условии, что у компании нет задолженности перед бюджетом по НДС и другим федеральным налогам (штрафам и пеням).

Внимание

Сумма НДС должна быть перечислена казначейством на расчетный счет организации в течение 5 рабочих дней после получения из инспекции соответствующего платежного поручения (п. 8 ст. 176 НК РФ). Если указанный срок будет нарушен, то компании полагаются проценты за каждый день просрочки (постановление Президиума ВАС РФ от 12.04.2011 №14883/10).

Сумма процентов рассчитывается исходя из ставки рефинансирования ЦБ России (п. 10 ст. 176 НК РФ). В виде формулы это выглядит так:

Проценты за просрочку = Сумма НДС к возврату х Ставка рефинансирования, которая действовала в периоде просрочки, х Количество дней просрочки: 365 дней (366 дней)

Сервис НДС+ снижает риски на каждом этапе работы с НДС

Статья 176 НК РФ. Порядок возмещения налога

1. В случае, если по итогам налогового периода сумма налоговых вычетов превышает общую сумму налога, исчисленную по операциям, признаваемым объектом налогообложения в соответствии с подпунктами 1 — 3 пункта 1 статьи 146 настоящего Кодекса, полученная разница подлежит возмещению (зачету, возврату) налогоплательщику в соответствии с положениями настоящей статьи.

После представления налогоплательщиком налоговой декларации налоговый орган проверяет обоснованность суммы налога, заявленной к возмещению, при проведении камеральной налоговой проверки в порядке, установленном статьей 88 настоящего Кодекса.

2. По окончании проверки в течение семи дней налоговый орган обязан принять решение о возмещении соответствующих сумм, если при проведении камеральной налоговой проверки не были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах.

3. В случае выявления нарушений законодательства о налогах и сборах в ходе проведения камеральной налоговой проверки уполномоченными должностными лицами налоговых органов должен быть составлен акт налоговой проверки в соответствии со статьей 100 настоящего Кодекса.

Акт и другие материалы камеральной налоговой проверки, в ходе которой были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах, а также представленные налогоплательщиком (его представителем) возражения должны быть рассмотрены руководителем (заместителем руководителя) налогового органа, проводившего налоговую проверку, и решение по ним должно быть принято в соответствии со статьей 101 настоящего Кодекса.

По результатам рассмотрения материалов камеральной налоговой проверки руководитель (заместитель руководителя) налогового органа выносит решение о привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения либо об отказе в привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения.

Одновременно с этим решением принимается:

решение о возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

решение об отказе в возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

решение о возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению, и решение об отказе в возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению.

4. При наличии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным федеральным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, налоговым органом производится самостоятельно зачет суммы налога, подлежащей возмещению, в счет погашения указанных недоимки и задолженности по пеням и (или) штрафам.

5. В случае, если налоговый орган принял решение о возмещении суммы налога (полностью или частично) при наличии недоимки по налогу, образовавшейся в период между датой подачи декларации и датой возмещения соответствующих сумм и не превышающей сумму, подлежащую возмещению по решению налогового органа, пени на сумму недоимки не начисляются.

6. При отсутствии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным федеральным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, сумма налога, подлежащая возмещению по решению налогового органа, возвращается по заявлению налогоплательщика на указанный им банковский счет. При наличии письменного заявления (заявления, представленного в электронной форме с усиленной квалифицированной электронной подписью по телекоммуникационным каналам связи) налогоплательщика суммы, подлежащие возврату, могут быть направлены в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным федеральным налогам.

7. Решение о зачете (возврате) суммы налога принимается налоговым органом одновременно с вынесением решения о возмещении суммы налога (полностью или частично).

8. Поручение на возврат суммы налога, оформленное на основании решения о возврате, подлежит направлению налоговым органом в территориальный орган Федерального казначейства на следующий день после дня принятия налоговым органом этого решения.

Территориальный орган Федерального казначейства в течение пяти дней со дня получения указанного поручения осуществляет возврат налогоплательщику суммы налога в соответствии с бюджетным законодательством Российской Федерации и в тот же срок уведомляет налоговый орган о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

9. Налоговый орган обязан сообщить в письменной форме налогоплательщику о принятом решении о возмещении (полностью или частично), о принятом решении о зачете (возврате) суммы налога, подлежащей возмещению, или об отказе в возмещении в течение пяти дней со дня принятия соответствующего решения.

Указанное сообщение может быть передано руководителю организации, индивидуальному предпринимателю, их представителям лично под расписку или иным способом, подтверждающим факт и дату его получения.

10. При нарушении сроков возврата суммы налога считая с 12-го дня после завершения камеральной налоговой проверки, по итогам которой было вынесено решение о возмещении (полном или частичном) суммы налога, начисляются проценты исходя из ставки рефинансирования Центрального банка Российской Федерации.

Процентная ставка принимается равной ставке рефинансирования Центрального банка Российской Федерации, действовавшей в дни нарушения срока возмещения.

11. В случае, если предусмотренные пунктом 10 настоящей статьи проценты уплачены налогоплательщику не в полном объеме, налоговый орган принимает решение о возврате оставшейся суммы процентов, рассчитанной исходя из даты фактического возврата налогоплательщику суммы налога, подлежащей возмещению, в течение трех дней со дня получения уведомления территориального органа Федерального казначейства о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

Поручение на возврат оставшейся суммы процентов, оформленное на основании решения налогового органа о возврате этой суммы, подлежит направлению налоговым органом в срок, установленный пунктом 8 настоящей статьи, в территориальный орган Федерального казначейства для осуществления возврата.

11.1. В случае, если заявление о зачете суммы налога в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным федеральным налогам (о возврате суммы налога на указанный банковский счет), подлежащей возмещению по решению налогового органа, не представлено налогоплательщиком до дня вынесения решения о возмещении суммы налога (полностью или частично), зачет (возврат) суммы налога осуществляется в порядке и сроки, которые предусмотрены статьей 78 настоящего Кодекса. При этом положения пунктов 7 — 11 настоящей статьи не применяются.

12. В случаях и порядке, которые предусмотрены статьей 176.1 настоящего Кодекса, налогоплательщики вправе воспользоваться заявительным порядком возмещения налога.

Статья 176 НК РФ 2016-2019. Порядок возмещения налога. ЮрИнспекция

О порядке возмещения НДС из бюджета

В первую очередь отметим, что в силу пункта 6 статьи 6.1 НК РФ срок, определенный днями, исчисляется в рабочих днях, если срок не установлен в календарных днях. При этом рабочим днем считается день, который не признается в соответствии с законодательством РФ выходным и (или) нерабочим праздничным днем.

В соответствии с пунктом 2 статьи 173 НК РФ, если сумма налоговых вычетов в каком-либо налоговом периоде превышает общую сумму налога, исчисленную в соответствии со статьей 166НК РФ и увеличенную на суммы налога, восстановленного в соответствии с пунктом 3 статьи 170НК РФ, положительная разница между суммой налоговых вычетов и суммой налога, исчисленной по операциям, признаваемым объектом налогообложения всоответствии с подпунктами 1 и 2 пункта 1 статьи 146НК РФ, подлежит возмещению налогоплательщику в порядке и на условиях, которые предусмотрены статьями 176 и 176.1НК РФ, за исключением случаев, когда налоговая декларация подана налогоплательщиком по истечении трех лет после окончания соответствующего налогового периода.

Отметим, что статья 176 НК РФ регулирует общий порядок возмещения НДС из бюджета, а статья 176.1 НК РФ – заявительный.

Исходя из постановки вопроса, рассмотрим общий порядок возмещения НДС из бюджета в соответствии с положениями статьи 176 НК РФ.

На основании пункта 1 статьи 176 НК РФ в случае, если по итогам налогового периода сумма налоговых вычетов превышает общую сумму налога, исчисленную по операциям, признаваемым объектом налогообложения в соответствии с подпунктами 1 — 3 пункта 1 статьи 146НК РФ, полученная разница подлежит возмещению (зачету, возврату) налогоплательщику в соответствии с положениями настоящей статьи.

После представления налогоплательщиком налоговой декларации налоговый орган проверяет обоснованность суммы налога, заявленной к возмещению, при проведении камеральной налоговой проверки в порядке, установленном статьей 88НК РФ.

В силу пункта 8 статьи 88 НК РФпри подаче налоговой декларации по НДС, в которой заявлено право на возмещение налога, камеральная налоговая проверка проводится с учетом особенностей, предусмотренных настоящим пунктом, на основе налоговых деклараций и документов, представленных налогоплательщиком в соответствии с НК РФ.

Налоговый орган вправе истребовать у налогоплательщика документы, подтверждающие в соответствии со статьей 172НК РФ правомерность применения налоговых вычетов.

Согласно пункту 2 статьи 88 НК РФ камеральная налоговая проверка на основе налоговой декларации по НДС, документов, представленных в налоговый орган, а также других документов о деятельности налогоплательщика, имеющихся у налогового органа, проводится в течение двух месяцев со дня представления такой налоговой декларации.

В случае,если до окончания камеральной налоговой проверки налоговой декларации по НДС налоговым органом установлены признаки, указывающие на возможное нарушение законодательства о налогах и сборах, руководитель (заместитель руководителя) налогового органа вправе принять решение о продлении срока проведения камеральной налоговой проверки. Срок камеральной налоговой проверки может быть продлен до трех месяцев со дня представления налоговой декларации по НДС.

Таким образом, камеральная налоговая проверка декларации по НДС проводится налоговым органом в течение 2 месяцев со дня представления декларации.

По решению руководителя (заместителя руководителя)налоговогооргана срок проверки может быть увеличен до 3 месяцев в случае, если до окончания проверки налоговым органом будут установлены признаки, указывающие на возможное нарушение законодательства о налогах и сборах.

Отметим, что приостановление сроков камеральной налоговой проверки положениями НК РФне предусмотрено.

В соответствии с пунктом 2 статьи 176 НК РФпо окончании проверки в течение семи дней налоговый орган обязан принять решение о возмещении соответствующих сумм, если при проведении камеральной налоговой проверки не были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах.

Следовательно, с момента окончания камеральной налоговой проверки решение о возмещении соответствующей суммы НДС должно быть принято налоговым органом в течение 7 рабочих дней, если при проведении проверки не было выявлено каких-либо нарушений.

Из положений пункта 4 статьи 176 НК РФ следует, что при наличии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным федеральным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных НК РФ, налоговым органом производится самостоятельно зачет суммы налога, подлежащей возмещению, в счет погашения указанных недоимки и задолженности по пеням и (или) штрафам.

Пунктом 6 статьи 176 НК РФ установлено, что приотсутствии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным федеральным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных НК РФ, сумма налога, подлежащая возмещению по решению налогового органа, возвращается по заявлению налогоплательщика на указанный им банковский счет. При наличии письменного заявления (заявления, представленного в электронной форме с усиленной квалифицированной электронной подписью по телекоммуникационным каналам связи) налогоплательщика суммы, подлежащие возврату, могут быть направлены в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным федеральным налогам.

Решение о зачете (возврате) суммы налога принимается налоговым органом одновременно с вынесением решения о возмещении суммы налога (полностью или частично) (пункт 7 статьи 176 НК РФ).

Налоговый орган обязан сообщить в письменной форме налогоплательщику о принятом решении о возмещении (полностью или частично), о принятом решении о зачете (возврате) суммы налога, подлежащей возмещению, или об отказе в возмещении в течение пяти дней со дня принятия соответствующего решения.

Указанное сообщение может быть передано руководителю организации, индивидуальному предпринимателю, их представителям лично под расписку или иным способом, подтверждающим факт и дату его получения (пункт 9 статьи 176 НК РФ).

Таким образом, в случае отсутствия недоимки по налогам, задолженности по пеням и штрафам, налоговым органом принимается решение о возврате суммы налога одновременно с вынесением решения о его возмещении.

Сообщение о принятом решении должно быть передано налогоплательщику в течение 5 дней со дня принятия решения.

На основании пункта 8 статьи 176 НК РФ поручение на возврат суммы налога, оформленное на основании решения о возврате, подлежит направлению налоговым органом в территориальный орган Федерального казначействана следующий день после дня принятия налоговым органом этого решения.

Территориальный орган Федерального казначейства в течение пяти дней со дня получения указанного поручения осуществляет возврат налогоплательщику суммы налога в соответствии с бюджетным законодательством РФ и в тот же срок уведомляет налоговый орган о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

Пунктом 10 статьи 176 НК РФ установлено, что при нарушении сроков возврата суммы налога считая с 12-го дня после завершения камеральной налоговой проверки, по итогам которой было вынесено решение о возмещении (полном или частичном) суммы налога, начисляются проценты исходя из ставки рефинансирования Центрального банка РФ.

Процентная ставка принимается равной ставке рефинансирования Центрального банка РФ, действовавшей в дни нарушения срока возмещения.

Согласно пункту 11 статьи 176 НК РФ в случае, еслипредусмотренные пунктом 10 настоящей статьи проценты уплачены налогоплательщику не в полном объеме, налоговый орган принимает решение о возврате оставшейся суммы процентов, рассчитанной исходя из даты фактического возврата налогоплательщику суммы налога, подлежащей возмещению, в течение трех дней со дня получения уведомления территориального органа Федерального казначейства о дате возврата и сумме возвращенных налогоплательщику денежных средств.

Поручение на возврат оставшейся суммы процентов, оформленное на основании решения налогового органа о возврате этой суммы, подлежит направлению налоговым органом в срок, установленный пунктом 8 настоящей статьи, в территориальный орган Федерального казначейства для осуществления возврата.

Из приведенных положений следует, что поручение на возврат налога формируется налоговым органом на следующий день после принятия решения о возврате.

Территориальный орган федерального казначейства в течение 5 рабочих дней с момента получения поручения от налогового органа осуществляет возврат соответствующей суммы налога.

Подводя итоги изложенному, можно сделать выводы о следующих сроках возврата суммы НДС:

1. Сумма НДС подлежит возврату налогоплательщику не позднее, чем на 12-ый рабочий день после окончания камеральной налоговой проверки декларации.

2. В общем случае камеральная налоговая проверка декларации заканчивается через 2 месяца после ее представления. В исключительных случаях по решениюруководителя налогового органа камеральная налоговая проверка может быть окончена через 3 месяца после представления декларации.

3. В том случае, если на 12-тый рабочий день после окончания камеральной налоговой проверки и вынесения решения о возврате налога денежные средства не поступят на расчетный счет Организации, на сумму, подлежащую возврату, начисляются проценты исходя из ставки рефинансирования, действующей в дни нарушения срока возмещения. Начисление процентов начинается с 12-го рабочего дня после завершения камеральной налоговой проверки.

4. Данный порядок и сроки проведения проверки и возврата НДС действуют в том случае, если в процессе камеральной налоговой проверки налоговым органом не было обнаружено каких-либо нарушений налогоплательщиком налогового законодательства.

В этом случае общий срок для возврата денежных средств с момента представления налоговой декларации может варьироваться от 2-х месяцев и 12-ти рабочих дней до 3-х месяцев и 12-ти рабочих дней.

Еще раз отметим, что в силу пункта 6 статьи 176 НК РФ приотсутствии у налогоплательщика недоимки по налогу, иным федеральным налогам, задолженности по соответствующим пеням и (или) штрафам, подлежащим уплате или взысканию в случаях, предусмотренных НК РФ, сумма налога, подлежащая возмещению по решению налогового органа, возвращается по заявлению налогоплательщика на указанный им банковский счет.

Таким образом, возврат налога осуществляется, в том числе на основании заявления налогоплательщика.

При этом пунктом 11.1 статьи 176 НК РФ установлено, чтовслучае, если заявление о зачете суммы налога в счет уплаты предстоящих платежей по налогу или иным федеральным налогам (о возврате суммы налога на указанный банковский счет), подлежащей возмещению по решению налогового органа, не представлено налогоплательщиком до дня вынесения решения о возмещении суммы налога (полностью или частично), зачет (возврат) суммы налога осуществляется в порядке и сроки, которые предусмотрены статьей 78НК РФ. При этом положения пунктов 7 — 11 настоящей статьи не применяются.

Так, на основании пункта 6 статьи 78 НК РФ сумма излишне уплаченного налога подлежит возврату по письменному заявлению (заявлению, представленному в электронной форме с усиленной квалифицированной электронной подписью по телекоммуникационным каналам связи или представленному через личный кабинет налогоплательщика) налогоплательщика в течение одного месяца со дня получения налоговым органом такого заявления.

В соответствии с пунктом 10 статьи 78 НК РФ в случае, если возврат суммы излишне уплаченного налога осуществляется с нарушением срока, установленного пунктом 6настоящей статьи, и с учетом особенностей, предусмотренных пунктом 8.1 настоящей статьи, налоговым органом на сумму излишне уплаченного налога, которая не возвращена в установленный срок, начисляются проценты, подлежащие уплате налогоплательщику, за каждый календарный день нарушения срока возврата.

Процентная ставка принимается равной ставке рефинансирования Центрального банка РФ, действовавшей в дни нарушения срока возврата.

Из совокупности приведенных положений следует, что обязательства у налогового органа по возврату суммы налога в течение 12 рабочих дней с момента окончания камеральной налоговой проверки возникают в том случае, если заявление о возврате соответствующей суммы налога подано налогоплательщиком до даты вынесения налоговым органом решения о возврате.

В том случае, если заявление о возврате суммы налога подано налогоплательщиком в налоговый орган после вынесения соответствующего решения, то возврат денежных средств на расчетный счет должен быть произведен в течение месяца с момента представления заявления.

В случае нарушения установленного срока для возврата суммы налога начисляются проценты по ставке рефинансирования, действующей в дни нарушения срока возврата, за каждый календарный день нарушения срока возврата.

На основании изложенного считаем, что в случае представления декларации по НДС на возмещение суммы НДСзаявление о возврате суммы НДС на расчетный счет Организации целесообразно представлять одновременно с декларацией, либо не позднее даты вынесения налоговым органом решения о возврате суммы НДС.

В случае выявления нарушений законодательства в рамках камеральной налоговой проверки отметим следующее.

Пунктом 3 статьи 176 НК РФ установлено, что в случае выявления нарушений законодательства о налогах и сборах в ходе проведения камеральной налоговой проверкиуполномоченными должностными лицами налоговых органов должен быть составлен акт налоговой проверки в соответствии со статьей 100 НК РФ.

Акт и другие материалы камеральной налоговой проверки, в ходе которой были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах, а также представленные налогоплательщиком (его представителем) возражения должны быть рассмотрены руководителем (заместителем руководителя) налогового органа, проводившего налоговую проверку, и решение по ним должно быть принято в соответствии со статьей 101 НК РФ.

По результатам рассмотрения материалов камеральной налоговой проверки руководитель (заместитель руководителя) налогового органа выносит решение о привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения либо об отказе в привлечении налогоплательщика к ответственности за совершение налогового правонарушения.

Одновременно с этим решением принимается:

— решение о возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

— решение об отказе в возмещении полностью суммы налога, заявленной к возмещению;

— решение о возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению, и решение об отказе в возмещении частично суммы налога, заявленной к возмещению.

Так, в силу пункта 1 статьи 100 НК РФ в случае выявления нарушений законодательства о налогах и сборах в ходе проведения камеральной налоговой проверкидолжностными лицами налогового органа, проводящими указанную проверку, должен быть составлен акт налоговой проверки по установленной форме в течение 10 дней после окончания камеральной налоговой проверки.

Акт налоговой проверки в течение пяти дней с даты этого акта должен быть вручен лицу, в отношении которого проводилась проверка, или его представителю под расписку или передан иным способом, свидетельствующим о дате его получения указанным лицом (его представителем), если иное не предусмотрено настоящим пунктом (пункт 5 статьи 100 НК РФ).

Лицо, в отношении которого проводилась налоговая проверка (его представитель), в случае несогласия с фактами, изложенными в акте налоговой проверки, а также с выводами и предложениями проверяющих в течение одного месяца со дня получения акта налоговой проверки вправе представить в соответствующий налоговый орган письменные возражения по указанному акту в целом или по его отдельным положениям (пункт 6 статьи 100 НК РФ).

Из приведенных положений следует, что в случае выявления нарушений законодательства о налогах и сборах должностным лицом налогового органа должен быть составлен акт налоговой проверки в течение 10 рабочих дней после окончания камеральной налоговой проверки.

Акт налоговой проверки должен быть вручен лицу, в отношении которого проводилась проверка, в течение пяти рабочих дней с даты составленияэтого акта.

Возражения на акт могут быть представлены налогоплательщиком в течение 1 месяца со дня получения акта.

На основании пункта 1 статьи 101 НК РФ акт налоговой проверки, другие материалы налоговой проверки, в ходе которых были выявлены нарушения законодательства о налогах и сборах, а также представленные проверяемым лицом (его представителем) письменные возражения по указанному акту должны быть рассмотрены руководителем (заместителем руководителя) налогового органа, проводившего налоговую проверку. По результатам их рассмотрения руководителем (заместителем руководителя) налогового органа в течение 10 дней со дня истечения срока, указанного в пункте 6 статьи 100 НК РФ, принимается одно из решений, предусмотренных пунктом 7 настоящей статьи, или решение о проведении дополнительных мероприятий налогового контроля. Срок рассмотрения материалов налоговой проверки и вынесения соответствующего решения может быть продлен, но не более чем на один месяц.

Пунктом 7 статьи 101 НК РФ установлено, что по результатам рассмотрения материалов налоговой проверки руководитель (заместитель руководителя) налогового органа выносит решение:

1) о привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения. При проверке консолидированной группы налогоплательщиков в указанном решении может содержаться указание о привлечении к ответственности одного или нескольких участников этой группы;

2) об отказе в привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения.

Пунктом 9 статьи 101 НК РФ установлено, что решение о привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения и решение об отказе в привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения (за исключением решений, вынесенных по результатам рассмотрения материалов выездной налоговой проверки консолидированной группы налогоплательщиков) вступают в силу по истечении одного месяца со дня вручения лицу, в отношении которого было вынесено соответствующее решение (его представителю).

Указанное в настоящем пункте решение в течение пяти дней со дня его вынесения должно быть вручено лицу, в отношении которого оно было вынесено (его представителю), под расписку или передано иным способом, свидетельствующим о дате получения решения этим лицом (его представителем).

Из совокупности приведенных норм следует, что по результатам рассмотрения акта проверки, возражений налогоплательщика и других материалов проверки руководитель инспекции (его заместитель) выносит решениео привлечении к ответственности или об отказе в привлечении к ответственности.

Такое решение должно быть принято в течение 10 рабочих дней со дня истечения срока на подачу возражений по акту (месяц с момента получения акта налогоплательщиком). Этот срок может быть продлен, но не более чем на один месяц.

Принятое решение должно быть вручено налогоплательщику в течение 5 рабочих дней после его вынесения.

Обращаем Ваше внимание, что в соответствии с пунктом 14 статьи 101 НК РФнесоблюдение должностными лицами налоговых органов требований, установленных НК РФ, может являться основанием для отмены решения налогового органа вышестоящим налоговым органом или судом.

Нарушение существенных условий процедуры рассмотрения материалов налоговой проверки является основанием для отмены вышестоящим налоговым органом или судом решения налогового органа о привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения или решения об отказе в привлечении к ответственности за совершение налогового правонарушения. К таким существенным условиям относится обеспечение возможности лица, в отношении которого проводилась проверка, участвовать в процессе рассмотрения материалов налоговой проверки лично и (или) через своего представителя и обеспечение возможности налогоплательщика представить объяснения.

Основаниями для отмены указанного решения налогового органа вышестоящим налоговым органом или судом могут являться иные нарушения процедуры рассмотрения материалов налоговой проверки, если только такие нарушения привели или могли привести к принятию руководителем (заместителем руководителя) налогового органа неправомерного решения.

Отметим, что какие-либо иные положения, предусматривающие защиту интересов налогоплательщика в случае нарушения налоговым органом процедуры возмещения НДС, положения НК РФ не содержат.

Между тем, на практике Организация вправе обратиться в вышестоящую налоговую инспекцию с жалобой на территориальную налоговую инспекцию в случае очевидного нарушения процедуры проведения камеральной налоговой проверки и сроков вынесения соответствующих решений. Такие жалобы представляются через территориальные налоговые инспекции. Отметим, что в случае представления таких жалоб в большинстве случаев территориальные налоговые инспекции стараются устранить допущенные нарушения.

Коллегия Налоговых Консультантов, 16 января 2020 года

Ответы на самые интересные вопросы на нашем телеграм-канале knk_audit

FcγR на NK-клетках влияет на тяжесть заболевания при ревматоидном артрите

Ячейки | Бесплатный полнотекстовый | Митофагия при раке: история адаптации

22. Х. Фукуока, Ф. Сата: Молекулярный механизм развития происхождения здоровья и болезней (DOHaD). Nihon Eiseigaku Zasshi 71 (3), 185-187 (2016)
DOI: 10.1265 / jjh.71.185

23. PK Mishra, N. Bunkar, GV Raghuram, NK Khare, N. Pathak, A. Bhargava: Epigenetic размер кислородного радикального повреждения сперматогониальных эпителиальных клеток. Reprod Toxicol 52, 40-56 (2015)

DOI: 10.1016 / j.reprotox.2015.02.006

24. К. Д. Робертсон: Метилирование ДНК и болезни человека. Nat Rev Genet 6, 597-610 (2005)
DOI: 10.1038 / nrg1655

25.Р. Г. Урдингио, Дж. В. Санчес-Мут, М. Эстеллер: Эпигенетические механизмы при неврологических заболеваниях: гены, синдромы и методы лечения. Lancet Neurol 8, 1056-1072 (2009)
DOI: 10.1016 / S1474-4422 (09) 70262-5

26. А. Портела, М. Эстеллер: Эпигенетические модификации и болезни человека. Nat Biotechnol 28, 1057-1068 (2010)
DOI: 10.1038 / nbt.1685

27. T. Vaissière, C. Sawan, Z. Herceg: Эпигенетическое взаимодействие между модификациями гистонов и метилированием ДНК в подавлении генов. Mutat Res 659 (1-2), 40-48 (2008)
DOI: 10.1016 / j.mrrev.2008.02.004

28. T. H. Bestor: ДНК-метилтрансферазы млекопитающих. Hum Mol Genet 9 (16), 2395-2402 (2000)
DOI: 10.1093 / hmg / 9.16.2395

29. W. Reik, W. Dean: метилирование ДНК и эпигенетика млекопитающих. Электрофорез 22, 2838-2843 (2001)
DOI: 10.1002 / 1522-2683 (200108) 22:14 <2838 :: AID-ELPS2838> 3.0.CO; 2-M

30. O. Bogdanovic, GJ Veenstra : Метилирование ДНК и связывающие метил-CpG белки: потребности развития и функции. Хромосома 118, 549-565 (2009)
DOI: 10.1007 / s00412-009-0221-9

31. М. Тахилиани, К. П. Кох, Й. Шен, WA Пастор, Х. Бандуквала, Ю. Брудно, С. Agarwal, LM Iyer, DR Liu, L. Aravind, A. Rao: Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1. Science 324, 930-935 (2009)
DOI: 10.1126 / Science .1170116

32. Ф. Годе, Дж. Г. Ходжсон, А. Иден, Л. Джексон-Грусби, Дж. Даусман, Дж.W. Gray, H. Leonhardt, R. Jaenisch: индукция опухолей у мышей путем геномного гипометилирования. Science 300 (5618), 489-492 (2003)
DOI: 10.1126 / Science .1083558

33. К.В. Джаир, К.Э. Бахман, Х. Сузуки, А.Х. Тинг, И.Ри, Р.В. Йен, С.Б. Байлин , KE Schuebel: Метилирование De novo CpG-островков в раковых клетках человека. Cancer Res 66 (2), 682-692 (2006)
DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1980

34. S. Peleg, F. Sananbenesi, A. Zovoilis, S.Burkhardt, S. Bahari-Javan, R.C. Агис-Бальбоа, П. Кота, Дж. Л. Виттнам, А. Гоголь-Деринг, Л. Опиц, Г. Салинас-Ристер, М. Деттенхофер, Х. Канг, Л. Фаринелли, В. Чен, А. Фишер :. Измененное ацетилирование гистонов связано с возрастным ухудшением памяти у мышей. Science 328 (5979), 753-756 (2010)
DOI: 10.1126 / Science .1186088

35. A.V. Murgatroyd, Y. Patchev, V. Wu, Y. Micale, D. Bockmuhl, F. Fischer, C. Holsboer, T. Wotjak, O. F. Almeida, D. Spengler: Динамические программы метилирования ДНК стойкие неблагоприятные эффекты стресса в раннем детстве. Nat Neurosci 12 (12), 1559-1566 (2009)
DOI: 10.1038 / nn.2436

36. X. Dong, Z. Weng: Корреляция между модификациями гистонов и экспрессией генов. Epigenomics 5 (2), 113-116 (2013)
DOI: 10.2217 / epi.13.13

37. SD Taverna, H. Li, AJ Ruthenburg, CD Allis, DJ Patel: Как хроматин-связывающие модули интерпретируют модификации гистонов : уроки профессиональных карманных сборщиков . Nat Struct Mol Biol 14, 1025-1040 (2007)
DOI: 10.1038 / nsmb1338

38. К. Чоудхари, К. Кумар, Ф. Гнад, М. Л. Нильсен, М. Рехман, Т. К. Вальтер, Дж. В. Олсен, М. Манн: ацетилирование лизина нацелено на белковые комплексы и совместно регулирует основные клеточные функции. Science 325, 834-840 (2009)
DOI: 10.1126 / Science . 1175371

39. М. Банчефф, К. Хопф, М. М. Савицкий, А. Диттманн, П. Гранди, А. М. Мишон, Дж. Шлегль , Ю. Абрахам, И. Бехер, Дж. Бергамини, М. Бош, М. Деллинг, Б. Дюмпельфельд, Д. Эберхард, К.Huthmacher, T. Mathieson, D. Poeckel, V. Reader, K. Strunk, G. Sweetman, U. Kruse, G. Neubauer, N. G. Ramsden, G. Drewes: Профилирование химиопротеомики ингибиторов HDAC выявляет избирательное нацеливание на комплексы HDAC. Nat Biotechnol 29, 255-265 (2011)
DOI: 10.1038 / nbt.1759

40. W. Chung, J. Witherington: Прогресс в открытии низкомолекулярных ингибиторов взаимодействий бромодомена и гистона. J Biomol Screen 16, 1170-1185 (2011)
DOI: 10.1177 / 1087057111421372

41.М. Федерико, Л. Багелла: Ингибиторы гистон-деацетилазы в лечении гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей . J Biomed Biotechnol 2011, 475641 (2011)
DOI: 10.1155 / 2011/475641

42. Л. Паскуалуччи, Д. Домингес-Сола, А. Кьяренца, Г. Фаббри, А. Грюнн, В. Трифонов, Л. Х. Каспер , С. Лерах, Х. Танг, Дж. Ма, Д. Росси, А. Чадберн, В. В. Мурти, К. Г. Маллиган, Г. Гайдано, Р. Рабадан, П. К. Бриндл, Р. Далла-Фавера: инактивирующие мутации генов ацетилтрансферазы в B-клеточной лимфоме. Nature 471 (7337), 189-195 (2011)
DOI: 10.1038 / nature09730

43. Y. Shi: Гистоновые лизин-деметилазы: новые роли в развитии, физиологии и болезнях. Nat Rev Genet 8, 829-833 (2007)
DOI: 10.1038 / nrg2218

44. A. Barski, S. Cuddapah, K. Cui, T.-Y. Ро, Д. Э. Шонес, З. Ван, Г. Вэй, И. Чепелев, К. Чжао: Профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека. Cell 129, 823-837 (2007)
DOI: 10.1016 / j.cell.2007.05.009

45. Мосаммапараст Н., Ши Ю. Обращение метилирования гистонов: биохимические и молекулярные механизмы гистоновых деметилаз. Annu Rev Biochem 79, 155-179 (2010)
DOI: 10.1146 / annurev.biochem.78.070907.103946

46. А. Ди Лоренцо, М. Т. Бедфорд: Метилирование гистона аргинина. FEBS Lett 585 (13), 2024-2031 (2011)
DOI: 10.1016 / j.febslet.2010.11.010

47. М. Штуки, Дж. А. Клаппертон, Д. Мохаммад, М. Б. Яффе, С. Дж.Смердон, С. П. Джексон: MDC1 напрямую связывает фосфорилированный гистон h3AX, чтобы регулировать клеточные ответы на двухцепочечные разрывы ДНК. Cell 123, 1213-1226 (2005)
DOI: 10.1016 / j.cell.2005.09.038

48. MA Dawson, AJ Bannister, B. Gottgens, SD Foster, T. Bartke, AR Green, T Кузаридес: JAK2 фосфорилирует гистон h4Y41 и исключает HP1alpha из хроматина. Nature 461, 819-822 (2009)
DOI: 10.1038 / nature08448

49. С. Х. Бэк: Когда сигнальные киназы встречаются в ядре с гистонами и модификаторами гистонов. Mol Cell 42, 274-284 (2011)
DOI: 10.1016 / j.molcel.2011.03.022

50. LS Trevi-o, Q. Wang, CL Walker: Фосфорилирование эпигенетических «читателей, писателей и ластиков» : Последствия для развития перепрограммирования и эпигенетической основы для здоровья и болезней. Prog Biophys Mol Biol 118 (1-2), 8-13 (2015)
DOI: 10.1016 / j.pbiomolbio.2015.02.013

51. U. L. McClurg, C. N. Robson: Деубиквитинирующие ферменты как онкогенные мишени. Oncotarget 6 (12), 9657-9668 (2015)
DOI: 10.18632 / oncotarget.3922

52. Р. Мес, П. Мао: Убиквитинирование гистонов и его роль в транскрипции и ответе на повреждение ДНК. Восстановление ДНК (Amst.) 36, 36-42 (2015)
DOI: 10.1016 / j.dnarep.2015.09.016

53. PP Amaral, ME Dinger, TR Mercer, JS Mattick: Эукариотический геном как РНК машина. Science 319, 1787-1789 (2008)
DOI: 10.1126 / Science .1155472

54. К. К. Ван, Х. Й. Чанг: Молекулярные механизмы длинных некодирующих РНК. Mol Cell 43, 904-914 (2011)
DOI: 10.1016 / j.molcel.2011.08.018

55. Э. Ханцингер, Э. Изаурральде: Подавление генов с помощью микроРНК: вклад репрессии трансляции и распада мРНК. Nat Rev Genet 12, 99-110 (2011)
DOI: 10.1038 / nrg2936

56. С. Йонас, Э. Изаурральде: К молекулярному пониманию опосредованного микроРНК сайленсинга генов. Nat Rev Genet 16, 421-433 (2015)
DOI: 10.1038 / nrg3965

57. S. Seisenberger, J.Р. Пит, Т. А. Хор, Ф. Сантос, В. Дин, В. Рейк: Перепрограммирование метилирования ДНК в жизненном цикле млекопитающих: создание и преодоление эпигенетических барьеров. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 368 (1609), 20110330 (2013)
DOI: 10.1098 / rstb.2011.0330

58. PK Mishra, GV Raghuram, D. Jain, SK Jain, NK Khare, N Патхак: эпигенетические модификации эпигенетических модификаций митохондриальных оксидативных стрессов в эпителиальных клетках поджелудочной железы. Int J Toxicol 33 (2), 116-129 (2014)
DOI: 10.1177/10814524064

59. Г. В. Рагурам, Н. Патак, Д. Джайн, Х. Панди, Х. Панвар, С. К. Джайн, С. Банерджи, П. К. Мишра: Молекулярная характеристика индуцированной изоцианатом геномной нестабильности мужской зародышевой линии. J Environ Pathol Toxicol Oncol 29 (3), 213-234. (2010)
DOI: 10.1615 / JEnvironPatholToxicolOncol.v29.i3.50

60. GV Raghuram, N. Pathak, D. Jain, H. Panwar, H. Pandey, SK Jain, PK Mishra: Молекулярные механизмы индуцированного изоцианатом онкогенного трансформация эпителиальных клеток яичников. Reprod Toxicol 30 (3), 377-386 (2010)
DOI: 10.1016 / j.reprotox.2010.05.087

61. М. А. Хэнсон, М. К. Скиннер: Истоки развития эпигенетического трансгенеративного наследования. Environ Epigenet 2 (1), dvw002 (2016)
DOI: 10.1093 / eep / dvw002

62. Y. Kawasaki, J. Lee, A. Matsuzawa, T. Kohda, T. Kaneko-Ishino, F. Ishino : Активное деметилирование ДНК необходимо для полного стирания импринта в первичных половых клетках. Sci Rep 4, 3658 (2014)
DOI: 10.1038 / srep03658

63. М. ДеСильва, Ф. М. Муньос, М. Макмиллан, А. Т. Кавай, Х. Маршалл, К. К. Макартни, Дж. Джоши, М. Онеко, А. Э. Роуз, Х. Долк, Ф. Тротта, Х. Шпигель , С. Томчик, А. Шреста, С. Кочхар, Э. О. Харбанда: Врожденные аномалии: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных по безопасности иммунизации. Vaccine 34 (49), 6015-6026 (2016)
DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.03.047

64. E. Scheuerle, AS Aylsworth: Врожденные дефекты и неонатальная заболеваемость, вызванные воздействием тератогена после эмбрионального периода . Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol 106 (11), 935-939 (2016)
DOI: 10.1002 / bdra.23555

65. Л.А. Нильсен, Л.Л. Марун, Х. Брохольм, Х. Лаурсен, Н. Грэм: Дефекты нервной трубки и связанные с ними аномалии в серии аутопсий плода и перинатального вскрытия. APMIS 114 (4), 239-246 (2006)
DOI: 10.1111 / j.1600-0463.2006.apm_325.x

66. Л. Чабай, И. Сабо, К. Папп, Э. Тот-Пал, З. Папп: Аномалии центральной нервной системы. Ann N Y Acad Sci 847, 21-45 (1998)
DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08924.x

67. Д. Тейлор: Аномалии развития зрительного нерва и перекреста. Eye 21, 1271-1284 (2007)
DOI: 10.1038 / sj.eye.6702851

68. Т. Э. О’Тул, Д. Дж. Конклин, А. Бхатнагар: Факторы риска сердечных заболеваний в окружающей среде . Rev Environ Health 23 (3), 167-202 (2008)
DOI: 10.1515 / REVEH.2008.23.3.167

69. К. Э. Коссельман, А. Навас-Асьен, Дж. Д. Кауфман: Факторы окружающей среды при сердечно-сосудистых заболеваниях. Nat Rev Cardiol 12, 627-642 (2015)
DOI: 10.1038 / nrcardio.2015.152

70. J. I. Hoffman: Естественная история врожденного порока сердца. Проблемы в его оценке с особым акцентом на дефекты межжелудочковой перегородки. Circulation 37 (1), 97-125 (1968)
DOI: 10.1161 / 01.CIR.37.1.97

71. PA Trainor: Черепно-лицевые врожденные дефекты: роль клеток нервного гребня в этиологии и патогенезе Treacher Синдром Коллинза и возможности профилактики. Am J Med Genet A 152A (12), 2984-2994 (2010)
DOI: 10.1002 / ajmg.a.33454

72. J. Keller, D. Frederking, P. Layer: спектр и лечение желудочно-кишечного тракта. нарушения при беременности. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 5, 430-443 (2008)
DOI: 10.1038 / ncpgasthep1197

73. С. И. Бора, А. К. Бхаттачарджи, Р. Баруах: Врожденные дефекты опорно-двигательного аппарата в специализированном центре и связанные с ними факторы риска для матери. IJSR 5 (11), 1823-1826 (2016)

74.Ю. М. Ло, Н. Корбетта, П. Ф. Чемберлен, В. Рай, И. Л. Сарджент, К. В. Редман, Дж. С. Уэйнскоут: наличие ДНК плода в материнской плазме и сыворотке. Lancet 350 (9076), 485-487 (1997)
DOI: 10.1016 / S0140-6736 (97) 02174-0

75. Г. Тунта, А. Колиалекси, Н. Папантониу, Г. Т. Цангарис, Э. Канавакис , А. Мавру: Неинвазивная пренатальная диагностика с использованием внеклеточных нуклеиновых кислот плода в плазме матери: обзор прогресса, выходящий за рамки прогнозной и персонализированной диагностики. EPMA J 2 (2), 163-171 (2011)
DOI: 10.1007 / s13167-011-0085-y

76. Дж. Кицман, М. В. Снайдер, М. Вентура, А. П. Льюис, Р. Цю, Л. Э. Симмонс, Х. С. Гэммилл, К. Э. Рубенс, Д. А. Сантильян, Д. К. Мюррей, Г. К. Табор, М. Дж. Бамшад , EE Eichler, J. Shendure: неинвазивное полногеномное секвенирование человеческого плода. Sci Transl Med 4 (137), 137ra76 (2012)
DOI: 10.1126 / scitranslmed.3004323

77. К. Сан, П. Цзян, К. К. Чан, Дж. Вонг, Ю. К. Ченг, Р. Х. Лян, В. К. Чан, ES Ma, SL Chan, SH Cheng, R.W. Chan, YK Tong, SS Ng, RS Wong, DS Hui, TN Leung, T.Y Leung, PB Lai, RW Chiu, YM Lo: Картирование ткани плазменной ДНК с помощью полногеномного секвенирования метилирования для неинвазивной пренатальной оценки, оценки рака и трансплантации . Proc Natl Acad Sci USA 112 (40), E5503- E5512 (2015)
DOI: 10.1073 / pnas.1508736112

78. R. Thierry, F. Mouliere, C. Gongora, J. Ollier, B. Robert, М. Ичу, М. Дель Рио, Ф. Молина: Происхождение и количественная оценка циркулирующей ДНК у мышей с ксенотрансплантатами колоректального рака человека. Nucleic Acids Res 18, 6159-6175 (2010)
DOI: 10.1093 / nar / gkq421

79. А. Бхаргава. Н. К. Харе, Н. Бункар, К. Чаудхури, К. С. Пандей, С. К. Джайн, П. К. Мишра: Внеклеточные циркулирующие эпигеномные сигнатуры: неинвазивный биомаркер сердечно-сосудистых и других возрастных хронических заболеваний. Curr Pharm Des 23 (8), 1175 — 1187 (2017)
DOI: 10.2174 / 1381612822666161027145359

80. M. L. Tjoa, T. Cindrova-Davies, O. Spasic-Boskovic, D. W. Bianchi, G.Дж. Бертон: Трофобластический окислительный стресс и высвобождение внеклеточной фетоплацентарной ДНК. Am J Pathol 169 (2), 400-404 (2006)
DOI: 10.2353 / ajpath.2006.060161

81. YMD Lo, MSC Tein, TK Lau, CJ Haines, TN Leung, PMK Poon, JS Wainscoat, PK Джонсон, AMZ Chang, NM Hjelm: Количественный анализ ДНК плода в материнской плазме и сыворотке: значение для неинвазивной пренатальной диагностики. Am J Hum Genet 62, 768-775 (1998)
DOI: 10.1086/301800

82. S. Illanes, M. Denbow, C. Kailasam, K. Finning, P. W. Soothill: Раннее обнаружение внеклеточной ДНК плода в материнской плазме. Early Hum Dev 83, 563-566 (2007)
DOI: 10.1016 / j.earlhumdev.2006.11.001

83. YMD Lo, J. Zhang, TN Leung, TK Lau, AMZ Chang, NM Hjelm: Быстрое устранение ДНК плода из материнской плазмы. Am J Hum Genet 64, 218-224 (1999)
DOI: 10.1086 / 302205

84. R. J. Levine, C. Qian, E.С. Лешейн, К. Ф. Ю, Л. Дж. Инглэнд, Э. Ф. Шистерман, Т. Ватаганара, Р. Ромеро, Д. В. Бьянки: Двухэтапное повышение внеклеточной ДНК плода в материнской сыворотке до начала преэклампсии. Am J Obstet Gynecol 190, 707-713 (2004)
DOI: 10.1016 / j.ajog.2003.12.019

85. Н. Л. Вора, К. Л. Джонсон, С. Басу, П. М. Каталано, С. Хогель-де-Музон, Д.У. Бианки: Между общим уровнем циркулирующей бесклеточной ДНК и материнским ИМТ существует многофакторная взаимосвязь. Prenat Diagn 32, 912-914 (2012)
DOI: 10.1002 / pd.3919

86. С. Перладо, А. Бустаманте-Арагонес, М. Донас, И. Лорда-Санчес, Х. Плаза, М. Родригес де Альба: Генотипирование плода в материнской крови с помощью цифровой ПЦР: к НИПД моногенных расстройств независимо от родительского происхождения. PLoS One 11 (4), e0153258 (2016)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0153258

87. XP Xu, HY Gan, FX Li, Q. Tian, ​​J. Zhang, RL Liang, M. Li , XX Yang, YS Wu: Метод количественного определения фракции внеклеточной ДНК плода в материнской плазме с использованием секвенирования следующего поколения: его применение в неинвазивном пренатальном обнаружении хромосомных анеуплоидий. PLoS One 11 (1), e0146997 (2016)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0146997

88. DE Lee, SY Kim, JH Lim, SY Park, HM Ryu: неинвазивное пренатальное тестирование трисомии 18 эпигенетическим маркером в плазме матери в первом триместре. PLoS One 8 (11), e78136 (2013)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0078136

89. А. Докрас, Л. М. Гарднер, Д. А. Киршманн, Е. А. Сефор, М. Дж. Хендрикс: Маспин гена супрессора опухолей регулируется в цитотрофобластах во время развития плаценты человека. Плацента 23, 274-280. 2002
DOI: 10.1053 / plac.2001.0784

90. SS Chim, YK Tong, RW Chiu, TK Lau, TN Leung, LY Chan, CB Oudejans, C. Ding, YM Lo: Обнаружение плацентарной эпигенетической сигнатуры маспина ген в материнской плазме. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (41), 14753-14758 (2005)
DOI: 10.1073 / pnas.0503335102

91. E.A. Папагеоргиу, А. Карагригориу, Э. Цалики, В. Велиссариу, Н. П. Картер, П. К. Патсалис: Специфичное для плода соотношение метилирования ДНК позволяет неинвазивно пренатально диагностировать трисомию 21. Nat Med 17 (4), 510-513 (2011)
DOI: 10.1038 / nm.2312

92. Л. Л. Пун, Т. Н. Леунг, Т. К. Лау, Й. М. Ло: Присутствие РНК плода в материнской плазме. Clin Chem 46, 1832-1834 (2000)
http://clinchem.aaccjnls.org/content/46/11/1832

93. EK Ng, NB Tsui, TK Lau, TN Leung, RW Chiu, NS Panesar, LC Lit, KW Chan, YM Lo: мРНК плацентарного происхождения легко обнаруживается в материнской плазме. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 4748-4753 (2003)
DOI: 10.1073 / pnas.0637450100

94. Дж. А. Вебер, Д. Х. Бакстер, С. Чжан, Д. Ю. Хуанг, К. Х. Хуанг, М. Дж. Ли, Д. Дж. Галас, К. Ван: Спектр микроРНК в 12 жидкостях организма. Clin Chem 56, 1733-1741 (2010)
DOI: 10.1373 / Clinchem.2010.147405

95. H. Valadi, K. Ekström, A. Bossios, M. Sjöstrand, J.J. Ли, Дж. Летвалл: Опосредованный экзосомами перенос мРНК и микроРНК — это новый механизм генетического обмена между клетками. Nat Cell Biol 9, 654-659 (2007)
DOI: 10.1038 / ncb1596

96. P. S. Mitchell, RK Parkin, EM Kroh, BR Fritz, SK Wyman, Pogosova- EL Agadjanyan, A. Peterson, J. Noteboom, KC O’Briant, A. Allen, DW Lin, N Урбан, CW Drescher, BS Knudsen, DL Stirewalt, R. Gentleman, RL Vessella, PS Nelson, DB Martin, M. Tewari: Циркулирующие микроРНК как стабильные маркеры крови для обнаружения рака. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 10513-10518 (2008)
DOI: 10.1073 / pnas.0804549105

97.О. Карлссон, Р. С. Родостенус, К. Джара, К. Дж. Бреннан, Р. О. Райт, А. А. Баккарелли, Р. Дж. Райт: Обнаружение длинных некодирующих РНК во внеклеточных пузырьках грудного молока человека: значение для раннего развития ребенка. Epigenetics 11, 721-729 (2016)
DOI: 10.1080 / 155.2016.1216285

98. P. J. Quesenberry, J. Aliotta, M. C. Deregibus, G. Camussi: Роль внеклеточных везикул, несущих РНК, в дифференцировке и репрограммировании клеток. Stem Cell Res Ther 6, 153 (2015)
DOI: 10.1186 / s13287-015-0150-x

99. В. Нойдекер, К. С. Бродский, С. Крет, А. А. Гинде, Х. К. Эльцшиг: Новые роли микроРНК в периоперационной медицине. Анестезиология 124, 489-506 (2016)
DOI: 10.1097 / ALN.0000000000000969

100. К. Котлабова, Дж. Духаб, И. Хромадникова: Плацентоспецифичные микроРНК в материнском кровообращении — идентификация соответствующих микроРНК, ассоциированных с беременностью с диагностическим потенциалом . J Reprod Immunol 89, 185-191 (2011)
DOI: 10.1016 / j.jri.2011.02.006

101. Y. Ouyang, J. F. Mouillet, C. B. Coyne, Y. Sadovsky: Обзор: специфичные для плаценты микроРНК в экзосомах — хорошие вещи поставляются в нано-упаковках. Placenta 35, S69-S73 (2014)
DOI: 10.1016 / j.placenta.2013.11.002

102. B. Toth, CAR Lok, A. Böing, M. Diamant, JA van der Post, K. Friese , Р. Ньюланд: Микрочастицы и экзосомы: влияние на нормальную и осложненную беременность. Am J Reprod Immunol 58 (5), 389-402 (2007)
DOI: 10.1111 / j.1600-0897.2007.00532.x

103. Х. Ли, Дж. Чжоу, Х. Вэй, Р. Чен, Дж. Гэн, Р. Чжэн, Дж. Чай, Ф. Ли, С. Цзян : miR-144 и мишени, c-fos и циклооксигеназа-2 (COX2), модулируют синтез PGE2 в амнионе во время беременности и родов. Sci Rep 6, 27914 (2016)
DOI: 10.1038 / srep27914

104. C. Akehurst, HY Small, L. Sharafetdinova, R. Forrest, W. Beattie, CE Brown, SW Robinson, JD McClure, LM Work , DM Карти, MW McBride, DJ Freeman, C.Деллес: Дифференциальная экспрессия микроРНК-206 и ее генов-мишеней при преэклампсии . J Hypertens 33, 2068-2074 (2015)
DOI: 10.1097 / HJH.0000000000000656

105. I. Floris, J. D. Kraft, I. Altosaar: Роли микроРНК в пренатальном и послеродовом периодах. Int J Mol Sci 17 (12), pii: E1994 (2016)
DOI: 10.3390 / ijms17121994

106. S. Devonshire, AS Whale, A. Gutteridge, G. Jones, S. Cowen, CA Foy, JF Хаггетт: На пути к стандартизации измерения внеклеточной ДНК в плазме: контроль эффективности экстракции, смещения размера фрагментов и количественного определения. Anal Bioanal Chem 406 (26), 6499-6512 (2014)
DOI: 10.1007 / s00216-014-7835-3

107. E. Crowley, F. Di Nicolantonio, F. Loupakis, A. Bardelli: Liquid биопсия: мониторинг генетики рака в крови. Nat Rev Clin Oncol 10 (8), 472-484 (2013)
DOI: 10.1038 / nrclinonc.2013.110

108. M. Marzese, H. Hirose, DS Hoon: Диагностическая и прогностическая ценность циркулирующей опухолевой ДНК у онкологических больных. Expert Rev Mol Diagn 13 (8), 827-844 (2013)
DOI: 10.1586 / 14737159.2013.845088

109. Н. Барретт, Б. Г. Циммерманн, Д. Ван, А. Холлоуэй, Л. С. Читти: Внедрение пренатальной диагностики на основе внеклеточной ДНК плода: точное определение факторов, влияющих на выход ДНК плода. PLoS One 6 (10), e25202 (2011)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0025202

110. M. Fleischhacker, B. Schmidt, S. Weickmann, DM Fersching, GS Leszinski, B. Siegele, OJ Стотцер, Д. Нагель, С. Холденридер: Методы выделения внеклеточной ДНК плазмы сильно влияют на выход ДНК. Clin Chim Acta 412 (23-24), 2085-2088 (2011)
DOI: 10.1016 / j.cca.2011.07.011

111. М. Хидестранд, Р. Стокски, К. Сонг, А. Олифант, Дж. Диверс, М. Гетч, П. Симпсон, Р. Кульман, М. Эймс, М. Митчелл, А: Томита-Митчелл: Влияние температуры во время транспортировки на бесклеточный анализ ДНК. Fetal Diagn Ther 31 (2), 122-128 (2012)
DOI: 10.1159 / 000335020

112. Д. Вонг, С. Мотури, В. Ангкачачай, Р. Мюллер, Г. ДеСантис, Д. ван ден Бум, М.Эрих: Оптимизация условий сбора, транспортировки и хранения крови для бесклеточной ДНК увеличивает доступ к пренатальному тестированию. Clin Biochem 46 (12), 1099-1104 (2013)
DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2013.04.023

113. SL Fong, JT Zhang, CK Lim, KW Eu, Y. Liu: Сравнение 7 методы извлечения внеклеточной ДНК из образцов сыворотки больных колоректальным раком. Clin Chem 55 (3), 587-589 (2009)
DOI: 10.1373 / Clinchem.2008.110122

114.Т. Дж. Леглер, З. Лю, А. Мавру, К. Финнинг, И. Громадникова, С. Гальбиати, К. Мини, М. А. Халтен, Ф. Креа, М. Л. Олссон, Д. Г. Мэддокс, Д. Хуанг, С. А. Фишер, М. Шпренгер -Haussels, AA Soussan, CE van der Schoot: Отчет семинара по выделению ДНК плода из материнской плазмы. Prenat Diagn 27 (9), 824-829 (2007)
DOI: 10.1002 / pd.1783

115. K. Page, DS Guttery, N. Zahra, L. Primrose, SR Elshaw, JH Pringle, K. Blighe, SD Marchese, A. Hills, L.Вудли, Дж. Стеббинг, Р. К. Кумбс, Дж. А. Шоу: Влияние обработки плазмы на восстановление и анализ циркулирующих нуклеиновых кислот. PLoS One 8 (10), e77963 (2013)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0077963

116. DJ Huang, S. Mergenthaler-Gatfield, S. Hahn, W. Holzgreve, XY Zhong: Изоляция ячейки -без ДНК из материнской плазмы с использованием ручных и автоматизированных систем. Методы Mol Biol 444, 203-208 (2008)
DOI: 10.1007 / 978-1-59745-066-9_15

117.J. Jorgez, F. Z. Bischoff: Улучшение обогащения циркулирующей ДНК плода для генетического тестирования: фракционирование по размеру с последующей амплификацией целого гена. Fetal Diagn Ther 25 (3), 314-319 (2009)
DOI: 10.1159 / 000235877

118. Б. Клаузен, Г. Р. Крог, К. Риенек, М. Х. Дзигель: Улучшение экстракции ДНК плода из материнской плазмы. Оценка системы магнитной экстракции NucliSens и вирусного набора QIAamp DSP по сравнению с мини-набором ДНК QIAamp для крови. Prenat Diagn 27 (1), 6-10 (2007)
DOI: 10.1002 / pd.1605

119. Б. Шмидт, С. Вейкманн, К. Витт, М. Флейшхакер: Усовершенствованный метод выделения внеклеточной ДНК. Clin Chem 51 (8), 1561-1563 (2005)
DOI: 10.1373 / Clinchem.2005.051003

120. П. Пинзани, Ф. Сальвианти, Р. Каселла, Д. Масси, В. Де Джорджи, М. Паццагли, К. Орландо: Аллельный анализ ПЦР в реальном времени на основе Taqman для количественного определения циркулирующей мутированной ДНК BRAFV600E в плазме пациентов с меланомой. Clin Chim Acta 411 (17-18), 1319-1324 (2010)
DOI: 10.1016 / j.cca.2010.05.024

121. Т. Седлацкова, Г. Реписка, Г. Минарик: Выбор оптимального метода совместного выделения циркулирующей ДНК и миРНК из плазмы беременных женщин. Clin Chem Lab Med 52 (11), 1543-1548 (2014)
DOI: 10.1515 / cclm-2014-0021

122. Лекчнов А.А., Запорожченко И.А., Морозкин Е.С., Брызгунова О.Е., Власов В.В., П.П. Лактионов: Протокол выделения miRNA из биожидкостей. Anal Biochem 499, 78-84 (2016)
DOI: 10.1016 / j.ab.2016.01.025

123. Р. Грегг, И. Б. Ван ден Вейвер, С. Дж. Гросс, Р. Маданкумар, Б. Д. Ринк, М. Э. Нортон: неинвазивный пренатальный скрининг с помощью секвенирования следующего поколения. Annu Rev Genomics Hum Genet 15, 327-347 (2014)
DOI: 10.1146 / annurev-genom-0

-025341

124. Л. Чан, П. Цзян: Биоинформатический анализ данных секвенирования циркулирующей внеклеточной ДНК. Clin Biochem 48 (15), 962-975 (2015)
DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2015.04.022

125.В. Бианки: От пренатальной геномной диагностики до персонализированной медицины плода: прогресс и проблемы. Nat Med 18 (7), 1041-1051 (2012)
DOI: 10.1038 / nm.2829

126. RW Chan, P. Jiang, X. Peng, LS Tam, GJ Liao, EK Li, PC Wong, H. Sun, KC Chan, RW Chiu, YM Lo: аберрации плазменной ДНК при системной красной волчанке, выявленные геномным и метиломным секвенированием. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (49), E5302- E5311 (2014)
DOI: 10.1073 / pnas.1421126111

127. Т. Харди, М. Зейбель, С. П. Дэй, К. Диппер, С. Массон, С. Макферсон, Э. Хендерсон, Д. Тиниакос, С. Уайт, Дж. Френч, Д. А. Манн, К. М. Ансти, Дж. Манн: Метилирование плазменной ДНК: потенциальный биомаркер стратификации фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени. Gut pii: gutjnl-2016-311526 (2016)

128. JP Schouten, CJ McElgunn, R. Waaijer, D. Zwijnenburg, F. Diepvens, G. Pals: относительное количественное определение 40 последовательностей нуклеиновых кислот путем мультиплексной лигирования. зависимая зондовая амплификация. Nucleic Acids Res 30, e57 (2002)
DOI: 10.1093 / nar / gnf056

129. O. Nygren, N. Ameziane, HM Duarte, RN Vijzelaar, Q. Waisfisz, CJ Hess, JP Schouten, A. Errami : Специфический для метилирования MLPA (MS-MLPA), одновременное обнаружение метилирования CpG и изменения числа копий до 40 последовательностей. Nucleic Acids Res 33 (14), e128 (2005)
DOI: 10.1093 / nar / gni127

130. Д. Пинкель, Р. Сегрейвс, Д. Судар, С. Кларк, И. Пул, Д. Ковбель, К. Коллинз, В.Л. Куо, Ч. Чен, Ю. Чжай, С. Х. Дэйрки, Б. Ljung, J.W. Грей, Д. Альбертсон: Анализ вариаций числа копий ДНК с высоким разрешением с использованием сравнительной геномной гибридизации с микрочипами. Nat Genet 20, 207-211 (1998)
DOI: 10.1038 / 2524

131. PM Boone, CA Bacino, CA Shaw, PA Eng, PM Hixson, AN Pursley, SH Kang, Y. Yang, J. Wiszniewska , Б.А. Новаковска, Д. дель Гаудио, З. Ся, Г. Симпсон-Патель, Л. Л. Иммкен, Дж. Б. Гибсон, А. С. Цай, Дж. А. Бауэрс, Т.Э. Реймшизель, С. П. Шааф, Л. Потоцки, Ф. Скаглиа, Т. Гамбин, М. Сыкульски, М. Бартник, К. Дервинска, Б. Вишневецка-Ковальник, С. Р. Лалани, Ф. Дж. Пробст, В. Би, А. Л. Боде, A. Patel, JR Lupski, SW Cheung, P. Stankiewicz: Обнаружение клинически значимых изменений экзонного числа копий с помощью массива CGH. Hum Mutat 31, 1326-1342 (2010)
DOI: 10.1002 / humu.21360

132. P. Konings, E. Vanneste, S. Jackmaert, M. Ampe, G. Verbeke, Y. Moreau, JR Vermeesch , T. Voet: Анализ микроматрицы изменения числа копий в отдельных клетках. Nat Protoc 7 (2), 281-310 (2012)
DOI: 10.1038 / nprot.2011.426

133. Р. Ф. Медрано, К. А. де Оливейра: Руководство по разработке методики тетра-праймерной ARMS-ПЦР. Mol Biotechnol 56 (7), 599-608 (2014)
DOI: 10.1007 / s12033-014-9734-4

134. С. Д. Фауз, Р. О. Нагараджан, Дж. Ф. Костелло: анализ метилирования ДНК в масштабе генома. Epigenomics 2 (1), 105-117 (2010)
DOI: 10.2217 / epi.09.35

135. Э. Д. Сучиман, Р. К.Сликер, Д. Кремер, П. Е. Слагбум, Б. Т. Хейманс, Е. В. Тоби: Разработка, измерение и обработка анализов метилирования ДНК, специфичных для регионов: метод EpiTYPER, основанный на масс-спектрометрии. Front Genet 6, 287 (2015)
DOI: 10.3389 / fgene.2015.00287

136. М. Ронаги, М. Улен, П. Найрен: Метод секвенирования на основе пирофосфата в реальном времени. Science 281 (5375), 363-365 (1998)
DOI: 10.1126 / Science .281.5375.363

137. R. W. Chiu, K.К. Чан, Ю. Гао, В. Ю. Лау, В. Чжэн, Т. Ю. Люн, С. К. Фу, Б. Се, Н. Б. Цуй, Ф. М. Лун, Б. К. Зи, Т. К. Лау, К. Р. Кантор, Ю. М. Ло: неинвазивная пренатальная диагностика хромосомной анеуплоидии плода путем массового параллельного геномного секвенирования ДНК в материнской плазме. Proc Natl Acad Sci USA 105, 20458-20463 (2008)
DOI: 10.1073 / pnas.0810641105

138. C. Fan, YJ Blumenfeld, U. Chitkara, L. Hudgins, SR Quake: неинвазивная диагностика анеуплоидии плода путем секвенирования ДНК из материнской крови. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 16266-16271 (2008)
DOI: 10.1073 / pnas.0808319105

139. М. Риццо, М. Л. Бак: Ключевые принципы и клиническое применение секвенирования ДНК «следующего поколения». Cancer Prev Res 5, 887-900 (2012)
DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0432

140. П. Медведев, М. Станчу, М. Брудно: Вычислительные методы обнаружения структурных вариаций с помощью секвенирование нового поколения. Nat Methods 6, S13-S20 (2009)
DOI: 10.1038 / nmeth.1374

141. С. Х. Ченг, П. Цзян, К. Сун, Ю. К. Ченг, К. С. Чан, Т. Ю. Люнг, Р. В. Чиу, Ю. М. Ло: Неинвазивное пренатальное тестирование путем секвенирования нанопор ДНК материнской плазмы: оценка осуществимости. Clin Chem 61 (10), 1305-1306 (2015)
DOI: 10.1373 / Clinchem.2015.245076

142. BJ Hindson, KD Ness, DA Masquelier, P. Belgrader, NJ Heredia, AJ Makarewicz, IJ Bright, MY Лусеро, А.Л. Хиддессен, Т.К. Леглер, Т.К. Китано, MRХодел, Дж. Ф. Петерсен, П. В. Вятт, Э. Р. Стинблок, П. Х. Шах, Л. Дж. Бусс, К. Б. Труп, Дж. К. Меллен, Д. К. Виттманн, Н. Г. Эрндт, Т. Х. Коули. Р. Т. Келер, А. П. Со, С. Дубе. KA Rose, L. Montesclaros, S. Wang, DP Stumbo, SP Hodges, S. Romine, FP Milanovich, HE White, JF Regan, GA Karlin-Neumann, CM Hindson, S. Saxonov, BW Colston: Высокопроизводительный капельный цифровой Система ПЦР для абсолютного количественного определения количества копий ДНК. Anal Chem 83 (22), 8604-8610 (2011)
DOI: 10.1021 / ac202028g

143. W.M. Пфаффл. А-Я количественной ПЦР. Серия IUL по биотехнологии. В: Бустин, С. (Ред.), Стратегии количественной оценки в ПЦР в реальном времени. International University Line, Ла-Хойя, Калифорния (2004)

144. Й. М. Ло, К. К. Чан, Х. Сунь, Э. З. Чен, П. Цзян, Ф. М. Лун, Ю. В. Чжэн, Т. Ю. Люн, Т. К. Лау, С. Р. Кантор, Р. В. Чиу: Секвенирование ДНК материнской плазмы выявляет генетический и мутационный профиль плода по всему геному. Sci Transl Med 2 (61), 61ra91 (2010)
DOI: 10.1126 / scitranslmed.3001720

145. SC Yu, KCA Chan, YW Zheng, P. Jiang, GJ Liao, H. Sun, R. Akolekar, T.Y Leung, AT Go, JM van Vugt, R. Minekawa, CB Oudejans, KH Nicolaides, RW Chiu, YM Lo: Молекулярная диагностика на основе размера с использованием ДНК плазмы для неинвазивного пренатального тестирования. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (23), 8583-8588 (2014)
DOI: 10.1073 / pnas.1406103111

146. B. Sparks, E. T. Wang, C. A. Struble, W. Barrett, R. Stokowski, C.Макбрайд, Дж. Зан, К. Ли, Н. Шен, Дж. Доши, М. Сан, Дж. Гаррисон, Дж. Сэндлер, Д. Холлемон, П. Патти, А. Томита-Митчелл, М. Митчелл, Дж. Стуэльпнагель, К. Сонг, А. Олифант: Селективный анализ внеклеточной ДНК в материнской крови для оценки трисомии плода. Prenat Diagn 32, 3-9 (2012)
DOI: 10.1002 / pd.2922

147. HC Fan, W. Gu, J. Wang, YJ Blumenfeld, YY El-Sayed, SR Quake: неинвазивное пренатальное измерение генома плода. Nature 487, 320-324 (2012)
DOI: 10.1038 / nature11251

148. SJ Cokus, S. Feng, X. Zhang, Z. Chen, B. Merriman, CD Haudenschild, S. Pradhan, SF Nelson, M. Pellegrini, SE Jacobsen: Shotgun бисульфатное секвенирование генома арабидопсиса выявляет паттерн метилирования ДНК. Nature 452, 215-219 (2008)
DOI: 10.1038 / nature06745

149. Y. Xi, W. Li: Bsmap: Программа картирования бисульфитной последовательности всего генома. BMC. Биоинформатика 10, 232 (2009)
DOI: 10.1186 / 1471-2105-10-232

150.Ф. Крюгер, Б. Крек, А. Франке, С. Р. Эндрюс: ДНК-метиломный анализ с использованием коротких данных бисульфитного секвенирования. Nature Methods 9, 145-151 (2012)
DOI: 10.1038 / nmeth.1828

151. Q. Lim, C. Tennakoon, G. Li, E. Wong, Y. Ruan, CL Wei, WK Sung: Батмет: Улучшенный картограф для считывания бисульфитного секвенирования при метилировании ДНК. Genome Biol 13, R82 (2012)
DOI: 10.1186 / gb-2012-13-10-r82

152. Д. Хансен, Б. Лэнгмид, Р. А. Иризарри. Bsmooth: От секвенирования бисульфита всего генома считывается до дифференциально метилированных областей. Genome Biol 13, R83 (2012)
DOI: 10.1186 / gb-2012-13-10-r83

153. P. Jiang, K. Sun, FM Lun, AM Guo, H. Wang, KC Chan, RW Чиу, Ю. М. Ло, Х. Сан: Methy-pipe: интегрированный биоинформатический конвейер для анализа данных секвенирования бисульфитов всего генома. PLoS One 9 (6), e100360 (2014)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0100360

154. Ф. Крюгер, С. Р. Эндрюс. Bismark: гибкий выравниватель и вызывающий метилирование для приложений bisulfite-seq. Bioinformatics 27, 1571-1572 (2011)
DOI: 10.1093 / bioinformatics / btr167

155. FM Lun, RW Chiu, K. Sun, TY Leung, P. Jiang, KC Chan, H. Sun, YM Lo: Неинвазивный пренатальный метиломный анализ путем бисульфитного секвенирования ДНК матери в геноме. Clin Chem 59, 1583-1594 (2013)
DOI: 10.1373 / Clinchem.2013.212274

156. С. Стангенберг, Л. Т. Нгуен, Х. Чен, И. Аль-Одат, М. К. Киллингсворт, М. Е. Госнелл, А. Г. Анвер, ЭМГолдис, К. А. Поллок, С. Саад: Окислительный стресс, митохондриальные нарушения и эмбриональное программирование почечной болезни, вызванной курением матери. Int J Biochem Cell Biol 64, 81-90 (2015)
DOI: 10.1016 / j.biocel.2015.03.017

157. P. Sobinoff, JM Sutherland, EL Beckett, SJ Stanger, R. Johnson, AG Jarnicki , A. McCluskey, JC St John, PM Hansbro, EA McLaughlin: Разрушительное наследие: курение матери имеет долгосрочные последствия для фертильности потомства мужского пола. Hum Reprod 29 (12), 2719-2735 (2014)
DOI: 10.1093 / humrep / deu235

158. VR Liyanage, K. Curtis, RM Zachariah, AE Chudley, M. Rastegar: Overview of the Genetic Basis and M. Эпигенетические механизмы, способствующие патобиологии ФАСН . Curr Top Med Chem 17 (7), 808-828 (2017)
DOI: 10.2174 / 1568026616666160414124816

159. Y. Zhu, C. Zhang, D. Liu, K.L. Грантц, М. Уоллес, П. Мендола: Предварительная оценка воздействия загрязнения окружающего воздуха матери и врожденные орофациальные дефекты на ранних сроках беременности и у потомства. Environ Res 140, 714-720 (2015)
DOI: 10.1016 / j.envres.2015.06.002

160. З. Лян, Л. Ву, Л. Фань, К. Чжао: Загрязнение окружающего воздуха и врожденные дефекты в городе Хайкоу, провинция Хайнань. BMC Pediatr 14, 283 (2014)
DOI: 10.1186 / s12887-014-0283-6

161. EA Gianicolo, C. Mangia, M. Cervino, A. Bruni, MG Andreassi, G. Latini: Врожденные аномалии среди живорожденных в зоне повышенного экологического риска — исследование случай-контроль в Бриндизи (юг Италии). Environ Res 128, 9-14 (2014)
DOI: 10.1016 / j.envres.2013.11.002

162. SP Forand, EL Lewis-Michl, MI Gomez: Неблагоприятные исходы родов и воздействие трихлорэтилена и тетрахлорэтилена на мать через проникновение почвенного пара в штате Нью-Йорк. Environ Health Perspect 120 (4), 616-621 (2012)
DOI: 10.1289 / ehp.1103884

163. C. Wang, L. Xie, K. Zhou, Y. Zhan, Y. Li, H. Ли, Л. Цяо, Ф. Ван, Ю. Хуа: Повышенный риск врожденных пороков сердца у детей, несущих полиморфизм гена ABCB1 C3435T, и воздействие токсических веществ на материнскую периконцепцию. PLoS One 8 (7), e68807 (2013)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0068807

164. К. Э. Рид, С. Э. Фентон: Воздействие диэтилстильбэстрола на чувствительных этапах жизни: наследие наследственных последствий для здоровья. Врожденные дефекты Res C Embryo Today 99 (2), 134-146. (2013)
DOI: 10.1002 / bdrc.21035

165. М. Маниккам, Р. Трейси, К. Герреро-Босанья, М.К. Скиннер: Эндокринные разрушители, полученные из пластмасс (BPA, DEHP и DBP), вызывают эпигенетическую трансгенерационную наследственность ожирения, репродуктивные заболевания и эпимутации сперматозоидов. PLoS One 8 (1), e55387 (2013)
DOI: 10.1371 / journal.pone.0055387

166. А. Фадиэль, Б. Эпперсон, М. И. Шоу, А. Хамза, Дж. Петито, Ф. Нафтолин: Биоинформатический анализ вызванного бензо-α-пиреном повреждения гена плацентарного инсулиноподобного фактора-1 человека. Reprod Sci 20 (8), 917-928 (2013)
DOI: 10.1177 / 1

Обзор — РФ распыленные пленки Ga2O3

Страница не найдена | Prysmian Group

НАСТОЯЩИЙ ВЕБ-САЙТ (И СОДЕРЖАЩАЯСЯ ЗДЕСЬ ИНФОРМАЦИЯ) НЕ СОДЕРЖИТ И НЕ СОСТАВЛЯЕТ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ЦЕННЫХ БУМАГ НА ПРОДАЖУ ИЛИ ВЫПОЛНЕНИЯ ПРЕДЛОЖЕНИЯ НА ПОКУПКУ ИЛИ ПОДПИСКУ НА ЦЕННЫЕ БУМАГИ В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ, АВСТРАЛИИ, КАНАДЕ ИЛИ ЯПОНИИ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ИЛИ ЗАЯВЛЕНИЕ ТРЕБУЕТ РАЗРЕШЕНИЯ МЕСТНЫХ ОРГАНОВ, ИНАЧЕ БУДЕТ НЕЗАКОННЫМ (« ДРУГИЕ СТРАНЫ, »).ЛЮБОЕ ПУБЛИЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ БУДЕТ ПРОВОДИТЬСЯ В ИТАЛИИ В СООТВЕТСТВИИ С ПЕРСПЕКТИВОМ, ДОЛЖНЫМ ОБРАЗОМ РАЗРЕШЕНО CONSOB В СООТВЕТСТВИИ С ДЕЙСТВУЮЩИМИ НОРМАМИ. УКАЗАННЫЕ ЗДЕСЬ ЦЕННЫЕ БУМАГИ НЕ БЫЛИ ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ И НЕ БУДУТ ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ В соответствии с Законом США о ценных бумагах от 1933 года с внесенными в него поправками («Закон о ценных бумагах» ) ИЛИ В СООТВЕТСТВИИ С ДРУГИМИ ДЕЙСТВУЮЩИМИ ПОЛОЖЕНИЯМИ СТРАН И НЕ МОГУТ ПРЕДЛОЖИТЬСЯ ИЛИ ПРОДАТЬ В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ ИЛИ «U. S. PERSONS », ЕСЛИ ТАКИЕ ЦЕННЫЕ БУМАГИ НЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ В соответствии с Законом о ценных бумагах, ИЛИ ДОСТУПНО ОСВОБОЖДЕНИЕ ОТ РЕГИСТРАЦИОННЫХ ТРЕБОВАНИЙ Закона о ценных бумагах.КОМПАНИЯ НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА РЕГИСТРАЦИЯ КАКОЙ-ЛИБО ЧАСТИ ПРЕДЛОЖЕНИЙ В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ.

ЛЮБОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЦЕННЫХ БУМАГ В ЛЮБОМ ГОСУДАРСТВЕ-ЧЛЕНАХ ЕВРОПЕЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЗОНЫ (« EEA »), КОТОРОЕ ВЫПОЛНЯЛО ДИРЕКТИВУ ПРОЕКТА (КАЖДЫЙ, « СООТВЕТСТВУЮЩИЙ ГОСУДАРСТВУ ЧЛЕНА »), БУДЕТ БЫТЬ ИЗОБРЕТЕН УТВЕРЖДЕНО КОМПЕТЕНТНЫМ ОРГАНОМ И ОПУБЛИКОВАНО В СООТВЕТСТВИИ С ДИРЕКТИВОМ PROSPECTUS («РАЗРЕШЕННОЕ ПУБЛИЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ») И / ИЛИ ПРЕДОСТАВЛЯЕТСЯ ИСКЛЮЧЕНИЕМ ПО ДИРЕКТИВЕ PROSPECTUS ОТ ТРЕБОВАНИЯ К ПРЕДПРИЯТИЮ НА ПУБЛИЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ.

СОГЛАСНО, ЛЮБОЕ ЛИЦО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ ИЛИ НАМЕРЕННОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЦЕННЫХ БУМАГ В СООТВЕТСТВУЮЩЕМУ ГОСУДАРСТВЕ-ЧЛЕНАХ, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ РАЗРЕШЕННОГО ПУБЛИЧНОГО ПРЕДЛОЖЕНИЯ, МОЖЕТ ДЕЛАТЬ ЭТО ТОЛЬКО В ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ, В КОТОРЫХ НЕТ ОБЯЗАТЕЛЬСТВ ИЛИ КОМПАНИИ ИЛИ ОБЯЗАТЕЛЬСТВ МЕНЕДЖЕРОВ ОПУБЛИКОВАТЬ ПРОЕКТ В СООТВЕТСТВИИ СО СТАТЬЕЙ 3 ДИРЕКТИВЫ ПРОЕКТА ИЛИ ДОПОЛНИТЕЛЬНО ДОПОЛНИТЕЛЬНО В СООТВЕТСТВИИ СО СТАТЬЕЙ 16 ДИРЕКТИВЫ ПРОЕКТА В КАЖДОМ СЛУЧАЕ В ОТНОШЕНИИ ТАКОГО ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

ВЫРАЖЕНИЕ «ДИРЕКТИВА ПРОСПЕКТА» ОЗНАЧАЕТ ДИРЕКТИВУ 2003/71 / EC (ДАННАЯ ДИРЕКТИВА И ПОПРАВКИ К НЕЙ, ВКЛЮЧАЯ ДИРЕКТИВУ 2010/73 / EC, В СТЕПЕНИ, ПРИНЯТЫХ В СООТВЕТСТВУЮЩЕМУ ГОСУДАРСТВУ-ЧЛЕНУ, ВМЕСТЕ С ЛЮБЫМ УЧАСТНИКОМ) .ИНВЕСТОРАМ НЕ СЛЕДУЕТ ПОДПИСАТЬСЯ НА ЦЕННЫЕ БУМАГИ, УКАЗАННЫЕ В ДАННОМ ДОКУМЕНТЕ, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ИНФОРМАЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙСЯ В ЛЮБОМ ПЕРСПЕКТИВЕ.

Подтверждение того, что сертифицирующая сторона понимает и принимает вышеуказанный отказ от ответственности.

Информация, содержащаяся в этом разделе, предназначена только для информационных целей и не предназначена и не открыта для доступа любым лицам, проживающим или проживающим в США, Австралии, Канаде, Японии или других странах.Я заявляю, что я не проживаю и не проживаю в США, Австралии, Канаде, Японии или других странах, и я не являюсь «США». Лицо »(согласно Положению S Закона о ценных бумагах). Я прочитал и понял вышеуказанный отказ от ответственности. Я понимаю, что это может повлиять на мои права. Я согласен соблюдать его условия.

Questo SITO интернет (Е LE Informazioni IVI CONTENUTE) НЕ CONTIENE Н.Е. COSTITUISCE UN’OFFERTA Д.И. Vendita Д.И. Strumenti FINANZIARI О РАС SOLLECITAZIONE ДИ ДИ Acquisto Оферта О SOTTOSCRIZIONE Д.И. Strumenti FINANZIARI NEGLI Stati Uniti, в Австралии, Канаде О Giappone О В QUALSIASI ALTRO PAESE NEL QUALE L’OFFERTA O SOLLECITAZIONE DEGLI STRUMENTI FINANZIARI SAREBBERO SOGGETTE ALL’AUTORIZZAZIONE DA PARTE DI AUTORITÀ LOCALI O COMUNQUE VIETATE AI SENSI DI LEGGE (GLI «
68I» PAESI).QUALUNQUE OFFERTA PUBBLICA SARÀ REALIZZATA В ИТАЛИИ SULLA BASE DI UN PROSPETTO, APPROVATO DA CONSOB IN CONFORMITÀ ALLA REGOLAMENTAZIONE APPLICABILE. GLI STRUMENTI FINANZIARI IVI INDICATI NON SONO STATI E NON SARANNO REGISTRATI AI SENSI DELLO US SECURITIES ACT DEL 1933, COME SUCCESSIVAMENTE MODIFICATO (IL « SECURITIES ACT »), O AI SECURITIES ACT », O AI SECURITIES ACT , O AI CORI NENSIPONDELE PAINT PALES, VALI, E-CORI, CORI, NENSI, DELLE, PA ПРЕДЛОЖЕНИЕ O VENDUTI NEGLI STATI UNITI OA «США ЛИЦА »SALVO CHE I TITOLI SIANO REGISTRATI AI SENSI DEL SECURITIES ACT O IN PRESENZA DI UN’ESENZIONE DALLA REGISTRAZIONE APPLICABILE AI SENSI DEL SECURITIES ACT.NON SI INTENDE EFFETTUARE ALCUNA OFFERTA AL PUBBLICO DI TALI STRUMENTI FINANZIARI NEGLI STATI UNITI.

QUALSIASI DI Strumenti Оферта FINANZIARI В QUALSIASI Stato MEMBRO DELLO SPAZIO ECONOMICO EUROPEO ( « СМ ») CHE ABBIA RECEPITO LA DIRETTIVA PROSPETTI (CIASCUNO ООН « Stato MEMBRO RILEVANTE ») SARA EFFETTUATA SULLA БАЗА DI UN PROSPETTO APPROVATO DALL’AUTORITÀ COMPETENTE E PUBBLICATO IN CONFORMITÀ A QUANTO PREVISTO DALLA DIRETTIVA PROSPETTI (L ‘» OFFERTA PUBBLICA CONSENTITA «) E / O AI SENSI DI UN’ESENZIONE DAL REQUISITO DIRETTIVA PUBBL.

CONSEGUENTEMENTE, CHIUNQUE EFFETTUI O INTENDA EFFETTUARE UN’OFFERTA DI Strumenti FINANZIARI В UNO Stato MEMBRO RILEVANTE Диверса ДАЛЛ «Pubblica CONSENTITA Оферта» può FARLO ESCLUSIVAMENTE LADDOVE NON SIA PREVISTO ALCUN OBBLIGO PER LA Societa O UNO DEI СОВМЕСТНОЕ GLOBAL КООРДИНАТОРОВ O DEI МЕНЕДЖЕР DI PUBBLICARE RISPETTIVAMENTE UN PROSPETTO AI SENSI DELL’ARTICOLO 3 DELLA DIRETTIVA PROSPETTO O INTEGRARE UN PROSPETTO AI SENSI DELL’ARTICOLO 16 DELLA DIRETTIVA PROSPETTO, В RELAZIONE СКАЗОЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ.

L’Espressione «DIRETTIVA PROSPETTI» INDICA LA DIRETTIVA 2003/71 / CE (СКАЗКА DIRETTIVA E LE RELATIVE MODIFICHE, нонче LA DIRETTIVA 2010/73 / UE, NELLA MISURA В НПИ SIA RECEPITA NELLO Stato MEMBRO RILEVANTE, UNITAMENTE QUALSIASI MISURA DI ATTUAZIONE NEL RELATIVO STATO MEMBRO). GLI INVESTITORI NON DOVREBBERO SOTTOSCRIVERE ALCUNO STRUMENTO FINANZIARIO SE NON SULLA BASE DELLE INFORMAZIONI CONTENUTE NEL RELATIVO PROSPETTO.

Conferma, которая соответствует сертификату и принимает заявление об отказе от ответственности.

У меня есть документы, содержащие информацию, представленную в разделе, посвященном окончательному информативному и не имеющему прямого доступа к получению доступа ко всем лицам, которые находятся в негражданском государстве, в Австралии, Канаде или в Джаппоне или уно дельи Алтри Паэзи. Dichiaro di non essere soggetto резидент или trovarmi negli Stati Uniti, в Австралии, Канаде или Giappone o uno degli Altri Paesi e di non essere una «лицо США» (ai sensi della Regulation S del Securities Act). Ho letto e compreso il отказ от ответственности sopraesposto.Comprendo Che può condizionare i miei diritti. Accetto di rispettarne i vincoli.

Факторы риска и изменения периферических NK и Т-клеток при интерстициальном фиброзе легких у пациентов с ревматоидным артритом

Цель . Абсолютные и относительные изменения периферических подмножеств NK и T неясны при ревматоидном артрите (RA), связанном с интерстициальным фиброзом легких (RA-ILD). Изучить клинические факторы риска, особенно изменения субпопуляций лимфоцитов, при РА-ВЗЛ с целью ранней диагностики и предотвращения интерстициальных поражений легких. Методы . Всего было включено 100 пациентов с РА и 100 пациентов с РА-ILD. Были исследованы ревматоидный фактор, антитела против циклического цитруллина к пептиду, скорость оседания эритроцитов, иммуноглобулин и С-реактивный белок. Процентное и абсолютное количество клеток NK, T, B, Treg, Th2, Th3 и Th27 в периферической крови определяли с помощью проточной цитометрии. Результаты . RA-ILD чаще встречается у пожилых и мужчин с RA и / или у пациентов с более высокими титрами аутоантител. Проточная цитометрия показала, что абсолютное и относительное количество CD56 + NK-клеток было значительно выше при RA-ILD (280.40 ± 180,51 клеток / мк л против 207,66 ± 148,57 клеток / мк л; 16,62 ± 8,56% против 12,11 ± 6,47%), тогда как доля Т-клеток и CD4 + Т-клеток была ниже в периферической крови пациентов с РА-ILD (69,82 ± 9,30%; 39,44 ± 9,87 клеток / мк л), чем это у больных РА (74,45 ± 8,72%; 43,29 ± 9,10 клеток / мкл л). Выводы . Возникновение RA-ILD тесно связано с пожилыми пациентами мужского пола с высоким титром различных аутоантител. У пациентов с RA-ILD был обнаружен дисбаланс CD3-CD56 + NK-клеток и Т-клеток с другими подгруппами, которые вместе с пожилым возрастом, мужчинами и высокими уровнями аутоантител следует рассматривать как факторы риска интерстициальных поражений легких.

1. Введение

Ревматоидный артрит (РА) — распространенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим синовитом. Постоянные или повторяющиеся эпизоды синовита могут привести к разрушению суставов, дисфункции и даже инвалидности. Однако РА не ограничивается суставной тканью, в него также могут быть вовлечены несколько органов и тканей. Среди них легкое, которое имеет обильную соединительную ткань и кровоснабжение, является одним из основных органов, пораженных РА.

Интерстициальная болезнь легких (ILD) — термин, обозначающий группу прогрессирующих фиброзных поражений, вовлекающих легочную паренхиму [1, 2].Однако наличие ILD в значительной степени игнорировалось при лечении РА, в основном потому, что связанные с ним симптомы, такие как кашель и одышка, у большинства пациентов субклинически и неспецифичны [1]. Из-за отсутствия конкретных индикаторов заболевания и очевидных ранних клинических проявлений диагностика и лечение не своевременны, что приводит к низкому качеству жизни и высокой смертности пациентов с РА-ВЗЛ. Некоторые исследования показывают, что средняя продолжительность жизни пациентов с РА-ВЗЛ составляет менее 3 лет [3].

Хотя патогенез РА-ВЗЛ остается плохо определенным, раннее выявление и введение антифибротической терапии в других моделях фиброзных расстройств фактически привело к улучшению прогрессирования заболевания [4].Учитывая, что раннее распознавание и лечение RA-ILD имеют первостепенное значение для потенциально замедления / изменения течения заболевания, открытие и проверка факторов риска, которые могут повысить нашу способность диагностировать раннюю стадию RA-ILD и / или прогнозировать ответ на лечение в клинические испытания привлекли значительное внимание. Предыдущие исследования показали, что NK-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного заболевания печени [5] и острого повреждения легких [6]. Он может вызывать антифиброзный сигнал в печени и легких.Некоторые исследования показали, что вышеупомянутые Т-лимфоциты могут участвовать в патогенезе интерстициальной пневмонии [7, 8]. Абсолютные и относительные изменения периферических подмножеств NK и T неясны у пациентов с RA-ILD.

На основе анализа клинических факторов, связанных с RA-ILD, цель этого исследования — изучить клинические проявления на ранних стадиях заболевания, которые могут быть предшественниками легочного фиброза, для клинической диагностики и лечения RA-ILD.

2. Материалы и методы

2.1. Данные пациента

Пациенты с подтвержденным диагнозом РА были отобраны из клинической базы данных отделения ревматологии Второй больницы Шаньси Медицинского университета с июня 2017 года по апрель 2019 года. Все пациенты соответствовали американскому стандарту классификации РА. Общество ревматологов (ACR) в 1987 г. [4], за исключением пациентов со следующими заболеваниями: (1) пациенты с хроническими респираторными заболеваниями, такими как легочно-сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бронхоэктазы, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) , бронхиальная астма, бронхоэктазы и так далее; (2) больные туберкулезом или ранее инфицированные туберкулезом; (3) с легочными узелками или опухолями; (4) люди с дисфункцией другого сердца, почек, печени или других органов; и (5) те, кто много курит и пьет в течение длительного времени.Результаты HRCT у пациентов с RA-ILD включали интерстициальную пневмонию и фиброз с легочной дисфункцией или без нее. Регистрировались возраст, пол, продолжительность заболевания и лечение пациентов. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) измеряли методом Вестергрена, а ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическим цитруллинированным пептидам (АСРА), С-реактивный белок (СРБ) и иммуноглобулины IgG, IgA и IgM определяли с помощью иммунной турбидиметрии. . Наше исследование было одобрено Комитетом по медицинской этике Медицинского университета Шаньси (2018LL328).

2.2. Обнаружение периферических лимфоцитов и субпопуляций CD4 Т-клеток с помощью проточной цитометрии

2.2.1. Реагент

Стимулин, иономицин, блокатор Гольджи, фетальная бычья сыворотка и среда RPMI 1640 были приобретены у компании SIGMA. Микросферы с абсолютным подсчетом — пробирка Trucount ™, гемолизин, набор Multitest CD3-FITC / CD8-PE / CD45-PercP / CD4-APC, набор Multitest CD3-FITC / CD16 + 56-PE / CD45-PercP / CD19-APC и моноклональный антитела CD4-FITC, IL-4-PE, IFN-, γ -APC, IL-17-PE, CD25-APC и FOXP3-PE были выбраны из BD, США.

2.2.2. Обнаружение субпопуляций периферических лимфоцитов

Вкратце, после добавления 50 мкл мкл полностью перемешанной антикоагулированной крови в пробирки Trucount A и B, 20 мкл мкл CD3FITC / CD8PE / CD45PercP / CD4APC антитела и 20 мкл мкл CD3C Антитело / CD16 + 56-PE / CD45PercP / CD19APC добавляли в пробирки A и B, соответственно, с последующим встряхиванием, и пробирки выдерживали при комнатной температуре в течение 15 минут. Позже добавляли 450 мкл мкл гемолизина XFACS, хорошо перемешивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 15 минут для анализа проточной цитометрией.Наконец, программное обеспечение MultiSET было использовано для получения 15000 ячеек для тестирования.

2.2.3. Обнаружение субпопуляций CD4 T-клеток

Для подготовки клеток для проточной цитометрии 80 мкл мкл антикоагулянтной крови культивировали в 10 мкл мкл PMA (конечная концентрация 30 нг / мл), 10 мкл мкл иономицина (конечная концентрация 750 нг / мл) и 1 мкл л GolgiStop в течение 5 часов в инкубаторе CO ₂ при 37 ° C. Затем клетки были разделены на две пробирки. Античеловеческий CD4-FITC добавляли в обе пробирки A и B.После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре пробирки смешивали со свежеприготовленным раствором для фиксации / проницаемости, встряхивали и инкубировали при 4 ° C в течение 30 минут в темноте. IL-4-PE и IFN-γ -APC добавляли в пробирку A, а антитела против человеческого IL-17-PE в пробирку B и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут в темноте, промывали PBS и анализировали с помощью проточной цитометрии. Другой антикоагулянт кровь (80 мкл мкл) инкубировали с CD4-FITC и CD25-APC при комнатной температуре в течение 30 минут в темноте.Затем клетки обрабатывали 1 мл свежеприготовленного раствора для фиксации / пермеабилизации при 4 ° C в течение 30 минут в темноте, а затем окрашивали антителом против FOXP3 человека при комнатной температуре в течение 30 минут в темноте, промывали PBS и детектировали. проточным цитометром (Calibur, BD, США) в течение 24 часов. Относительный процент был проанализирован с помощью программного обеспечения CellQuest. Формула для вычисления абсолютного количества клеток в каждой подгруппе представляет собой абсолютное количество клеток = процент положительных клеток в каждой подгруппе × абсолютное количество CD4 T-клеток (клеток / мк мкл).

2.3. Статистический анализ

Данные были проанализированы с помощью статистического программного обеспечения SPSS19.0. Сравнение проводилось с помощью парного и непарного теста Стьюдента t , если значения были нормальными, и с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона или критерия Манна-Уитни, если значения не соответствовали нормальному распределению. Результаты выражали как среднее значение ± стандартное отклонение (). Данные подсчета выражали в виде количества, и для сравнения между группами использовали тест × ² .Факторы со значительным различием были дополнительно протестированы в модели бинарной логистической регрессии для корректировки искажающих факторов. Разница была статистически значимой с.

3. Результат

3.1. Общие характеристики пациентов с РА с ILD

356 случаев были исключены, и 200 пациентов были в конечном итоге включены. В дальнейшем 200 пациентов были разделены на группы RA ( n = 100) и RA-ILD ( n = 100). В нашем ретроспективном исследовании пациентов с РА-ВЗЛ доля пациентов мужского пола составила 43%.Хотя большинство пациентов с РА были женщинами, доля мужчин в группе РА-ВЗЛ была выше, чем в группе РА (). Средний возраст пациентов с РА-ВЗЛ (63,89 ± 8,99) был старше, чем в группе РА (53,26 ± 13,24) (). Пациенты в обеих группах получали медикаментозную терапию, включая нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, противоревматические препараты, модифицирующие заболевание, и / или биологические агенты, но существенных различий не было. RF в группе RA-ILD был значительно выше, чем в группе RA (391.05 ± 413,34 МЕ / мл против 221,02 ± 321,53 МЕ / мл,). ACPA в группе RA ниже, чем в группе RA-ILD (471,57 ± 549,60 МЕ / мл против 828,77 ± 584,23) (рис. 1). Не было значительной разницы в воспалительных маркерах (СОЭ и СРБ) и иммуноглобулинах IgG, IgA и IgM между двумя группами () (Таблица 1).

= 100) 960 наружный 939,0530 9,87 ± 10,23 9395 93950 471,57 ± 549,609 939 RA-ILD ( n = 100) RA ( n = 100) 43/57 25/75 0.011 Возраст (год, среднее значение ± стандартное отклонение) 63,89 ± 8,99 53,26 ± 13,24 0,000 Длительность заболевания (год, среднее значение ± стандартное отклонение) 9,87 ± 10,23 0,941 РФ (МЕ / мл, среднее ± стандартное отклонение) 391,05 ± 413,34 221,02 ± 321,53 0,000 ACPA (МЕ / мл, среднее ± стандартное отклонение) 9028,749 0.000 СОЭ (мм / ч, среднее значение ± стандартное отклонение) 67,84 ± 34,42 62,88 ± 38,53 0,236 СРБ (мг / л, среднее ± стандартное отклонение) 32,72 ± 4 33549 ± 37,49 0,846 IgG (г / л, среднее ± стандартное отклонение) 14,68 ± 6,14 14,18 ± 3,85 0,953 IgA (3,3 г / л, среднее ± стандартное отклонение) 1,31 3,08 ± 1,34 0,156 IgM (г / л, среднее ± стандартное отклонение) 1.52 ± 0,89 1,43 ± 0,77 0,424 Лечение (пользователи / непользователи) 87/13 91/9 0,499 НПВП (пользователи / не пользователи) 69/31 0,142 GC (пользователи / не пользователи) 18/82 16/84 0,851 DMARD (пользователи / не пользователи) 11/3089 22/78 0,056 GC + DMARD (пользователи / не пользователи) 38/62 25/75 0.067 Биологические агенты (пользователи / лица, не использующие) 4/96 11/89 0,105

cyte скорость эритроида : антитела к циклическим цитруллинированным пептидам, CRP: C-реактивный белок, NSAID: нестероидные противовоспалительные препараты, GCs: глюкокортикоиды и DMARD: противоревматические препараты, модифицирующие заболевание.

3.2. Сравнение субпопуляций периферических лимфоцитов в группе RA и группе RA-ILD

При сравнении субпопуляций периферических лимфоцитов у пациентов с RA-ILD и RA процентное и абсолютное количество CD3-CD56 + NK-клеток в группе RA-ILD (16,62 ± 8,56%; 280,40 ± 180,51 клеток / мкл л) были выше, чем в группе RA (12,11 ± 6,47%; 207,66 ± 148,57 клеток / мк л) (;). Общее количество Т-клеток (69,82 ± 9,30%) было ниже, чем у пациентов с РА (74,45 ± 8,72%) (). Количество CD4 + Т-клеток в группе RA-ILD (39.44 ± 9,87%) было ниже, чем в группе РА (43,29 ± 9,10%) (). Однако уровни клеток B, CD8 + T, Th2, Th3, Treg и Th27 не были значительно ниже в группе RA-ILD, чем в группе RA (таблицы 2 и 3 и рисунок 2).

939 30 RA ( n = 100)33 930 930 среднее ± стандартное отклонение) Т-клеток (%, среднее ± стандартное отклонение)% RA-ILD ( n = 100) 69.82 ± 9,30 74,45 ± 8,72 0,000 В-клетки (%, среднее ± стандартное отклонение) 11,23 ± 6,27 11,65 ± 7,04 0,430 CD3-CD56 + NK-клетки (среднее значение ± SD) 16,62 ± 8,56 12,11 ± 6,47 0,000 CD4 + Т-лимфоциты (%, среднее ± стандартное отклонение) 39,44 ± 9,87 43,29 ± 9,10 0,005 27.37 ± 9,64 27,37 ± 8,98 0,679 Th2-клетки (%, среднее ± стандартное отклонение) 15,71 ± 9,00 16,70 ± 12,60 0,692 ± стандартное отклонение клеток (%) 1,19 ± 0,69 1,23 ± 0,57 0,441 Клетки Th27 (%, среднее ± стандартное отклонение) 0,81 ± 0,51 0,82 ± 0,47 0,568 клеток Treg SD) 4,66 ± 2,37 4.55 ± 2,64 0,506

947 клеток 947 l, среднее ± стандартное отклонение) 93 Т-клетки (клетки / мкл мкл, среднее ± стандартное отклонение) Антитела к циклическим цитруллинированным пептидам. RA-ILD ( 000) Т-клетки (клетки / μ мкл, среднее ± стандартное отклонение) 1210,26 ± 533,11 1295,24 ± 543,26 0,382 0,382 1.64 ± 163,92 205,40 ± 140,46 0,447 CD3-CD56 + NK-клетки (клеток / μ л, среднее ± стандартное отклонение) 280,40 ± 180,51 207,66 ± 148,57 698,54 ± 373,03 755,41 ± 310,69 0,118 CD8 + Т-клетки (клеток / мкл мкл, среднее ± стандартное отклонение) 458,50 221,11 486,19 ± 284.36 0,729 Th2-клетки (клетки / μ l, среднее ± стандартное отклонение) 107.24 ± 79.61 133.32 ± 137.98 0.652 Th3-клетки (клетки / μ, среднее ± SD) 7,99 ± 5,70 8,79 ± 5,04 0,107 Клетки Th27 (клеток / μ л, среднее ± стандартное отклонение) 5,33 ± 4,19 905 939 ± 3,93 0,19 Treg-клеток (клеток / мкм мкл, среднее ± стандартное отклонение) 30.85 ± 22,21 32,68 ± 22,48 0,447 Th27 / Treg (скорость, среднее ± стандартное отклонение) 0,22 ± 0,17 0,24 ± 0,23 0,729 93 93 93 93 905 3.3. Многофакторный анализ факторов, связанных с RA-ILD Чтобы исключить влияние несоответствия пола и возраста, был проведен регрессионный анализ. Результаты показали, что RF, ACPA, NK-клетки, T-клетки и CD4 + T-клетки были факторами риска, связанными с RA-ILD (Таблица 4). : фактор AC 4 -0,001 (0,000) Фактор С поправкой на возраст и пол B-коэффициент (SE) 0,017 ACPA 0,000 0,000 (0,000) 0,006 CD3-CD56 + NK-клетки (%) 0,000 9 9 (0,023) 0,034 CD3 − CD56 + NK-клетки (клетки / μ л) 0,002 −0,002 (0,001) 0,04 Т-клетки 94930 05000 0,046 (0,019) 0,016 CD4 + Т-лимфоциты (%) 0,005 0,036 (0,017) 0,038 4. Обсуждение Хотя познание RA-ILD становится все более и более глубоким и всеобъемлющим, патогенез все еще остается неясным. Сам по себе РА является фактором риска интерстициального фиброза легких, но только около 10% пациентов с РА имеют интерстициальное заболевание легких во время болезни [9]. Предполагается, что патогенез RA-ILD может быть связан со многими другими факторами, такими как окружающая среда, серология, ген и так далее. Демографические факторы развития РА в РА-ВЗЛ включают пожилой возраст, мужской пол и длительную продолжительность заболевания [3, 9], что может быть связано с большим количеством курящих мужчин, поскольку курение является установленным фактором риска развития РА, а также развитие РА-ВЗЛ [10, 11].В нашем исследовании средний возраст группы RA-ILD был также выше, чем средний возраст группы RA, что согласуется с результатами предыдущего исследования, поскольку RA-ILD был связан с пожилым возрастом. Однако существенной разницы в средней продолжительности заболевания между двумя группами не было, что может быть связано с недостаточным количеством наших пациентов. Мы обнаружили, что титры RF и ACPA у пациентов с RA-ILD были значительно выше, чем у пациентов в группе RA. Патологический процесс РА сложен, но высокий уровень аутоантител в крови тесно связан с тяжелыми клиническими проявлениями и повреждением суставов и даже увеличивает смертность организма [12, 13], что в основном связано с РФ, АСРА, и их иммунные комплексы с собственными белками [14, 15].Иммунный комплекс, образованный ACPA и RF, взаимодействует с аутоантигенами, что может усиливать воспалительный и деструктивный ответ [13]. Более того, цитруллинированная пептидная цепь была обнаружена в биопсии легочной ткани и синовиальной жидкости [16]. Недавнее исследование, в котором сравнивали антитела к белку теплового шока (HSP90) цитруллина в жидкости лаважа легких и сыворотке у пациентов с RA-ILD, показало, что легочное микроокружение играет ключевую роль в образовании ACPA и дополнительно индуцирует иммунный ответ в легкие [17]. Некоторые исследователи обнаружили, что курение увеличивает вероятность продуцирования ACPA в начале РА, а также наблюдается повышенная распространенность заболеваний легких (преимущественно ILD) у пациентов с ACPA с высоким титром [18, 19]. Эти данные предполагают, что иммунная дисрегуляция, наблюдаемая у пациентов с РА, может происходить в легких и быть связана с индуцированным табачным дымом цитруллинированием белков, что дополнительно объясняет, почему у мужчин с РА выше вероятность развития РА-ВЗЛ. Таким образом, разумно предположить, что высокие титры RF и ACPA предрасположены к поражению легких.С другой стороны, интерстициальные поражения у пациентов с РА и интерстициальные поражения легких могут повышать титр этих антител. Таким образом, высокий титр аутоантител можно использовать для раннего выявления и в качестве мишени для профилактики RA-ILD. Хотя конкретный патогенез РА остается неясным, многие исследования показали, что дисбаланс субпопуляций лимфоцитов является важной причиной его возникновения и развития. Наше ретроспективное исследование показало, что абсолютное и относительное количество CD3-CD56 + NK-клеток в периферической крови пациентов с RA-ILD было выше, чем у пациентов с RA, в то время как процент T-клеток и CD4 + T-клеток был ниже (не резко, но значимо). .Это предполагает, что возникновение RA-ILD может быть связано с дисбалансом субпопуляций лимфоцитов у пациентов, особенно с дисбалансом CD3-CD56 + NK-клеток и Т-клеток. Предыдущие исследования показали, что NK-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного заболевания печени [5] и острого повреждения легких [6]. Он может индуцировать сигнал антифиброза в печени и легких посредством двух независимых механизмов: NK-клетки могут блокировать фиброз печени, напрямую устраняя фибробласты печени, чтобы уменьшить выработку коллагена, а другой — путем высвобождения антифиброзных медиаторов, таких как интерферон- γ ( IFN- γ ).Считается, что при легочном фиброзе NK-клетки противодействуют фиброгенной активности трансформирующего фактора роста- β (TGF- β ), продуцируя IFN- γ [20]. В 2005 году Эспозито и др. обнаружили, что процентное и абсолютное количество NK-клеток в периферической крови у 11 пациентов с идиопатическим фиброзом легких (IPF) было выше, чем у других интерстициальных пневмоний [21]. И наше исследование действительно обнаружило, что количество NK-клеток значительно увеличилось в периферической крови пациентов с RA-ILD.Этот результат контрастирует с предыдущим отчетом, показывающим, что процентное и абсолютное количество периферических NK-клеток было значительно ниже у пациентов с IPF, чем у здоровых добровольцев [22]. Различия в результатах можно объяснить хотя бы частично: Esposito et al. отобрали пациентов, страдающих другими интерстициальными заболеваниями легких, и мы выбрали пациентов с РА в качестве контрольной группы вместо здоровых субъектов. И размер выборки также мог быть проблемой. Приведенные выше результаты позволяют предположить, что в ходе фиброза легких у человека существуют две различные NK-среды: одна в периферической крови, а другая в легких.Увеличение как в процентах, так и в абсолютном количестве NK-клеток CD3-CD56 + ясно показывает, что другие механизмы и окружающая среда за пределами легких, которые могут принимать участие или быть связаны с эволюцией RA-ILD, предлагают новый интересный подход к изучению этого заболевания. в людях. Т-клетки считаются важными в патогенезе РА [23], а некоторые аномалии специальных Т-клеток могут быть связаны с проявлениями внесуставных заболеваний, включая заболевание легких [24]. Некоторые исследования также показали, что Т-лимфоциты могут участвовать в патогенезе интерстициальной пневмонии.Между подтипами Т-клеток может быть сложное взаимодействие при фиброзе легких, но в зависимости от клеточного фенотипа и легочного микроокружения Т-клетки могут способствовать или ослаблять легочный фиброзный процесс [25]. Например, Sumida et al. обнаружили фибробласты, индуцированные Th2-опосредованным иммунным ответом у пациентов с неспецифической интерстициальной пневмонией [26], а Galati et al. обнаружили дисбаланс оси Treg / Th27 у пациентов с ИЛФ [22]. Мы обнаружили, что относительное количество Т-клеток и CD4 + Т-лимфоцитов в периферической крови пациентов с РА-ВЗЛ было ниже, чем у пациентов с простым РА.Предполагается, что дисбаланс субпопуляций лимфоцитов также может участвовать в формировании интерстициального легкого в процессе возникновения и развития первичного РА, что помогает клиницистам обращать внимание на разнонаправленную регуляцию иммунных субпопуляций при лечении RA-ILD и для восстановления баланса субпопуляций лимфоцитов с целью уменьшения повреждения тканей и фиброза. 5. Заключение В заключение, это исследование подтвердило, что высокие уровни аутоантител и дисбаланс субпопуляций лимфоцитов могут быть вовлечены в про- и антифиброгенез и формирование интерстициального легкого у пациентов с РА, что может использоваться как факторы риска. для диагностики РА-ВЗЛ вместе с людьми старшего возраста и мужчинами.А восстановление баланса этих подмножеств Т-клеток должно облегчить воспаление и фиброгенез у пациентов с РА. Однако роль увеличения количества NK-клеток и иммунологической среды за пределами легких в регуляции фиброгенных и / или репаративных процессов при RA-ILD требует дальнейшего изучения. Доступность данных Исходные данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, включены в файл дополнительной информации. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов JF X и XF L участвовали в разработке исследования. J L и GY L отвечали за предоставление данных. Похожие записи 21.11.2024 0 Особенности питания кормящей мамы: что можно и нельзя есть при грудном вскармливании 19.11.2024 0 Новорожденный какает слизью: причины появления слизи в кале грудничка 19.11.2024 0 Гемангиома у новорожденных: причины, виды, лечение и профилактика Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт